Studie mit Plitidepsin (Aplidin®) in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom, die gegenüber Bortezomib und Lenalidomid doppelt refraktär waren

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen gemäß den institutionellen und lokalen Richtlinien eine schriftliche Einverständniserklärung (IC) abgeben.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Die Patienten müssen eine bestätigte Diagnose von MM gemäß den Kriterien von Durie und Salmon haben.

4. Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben, die als eine der folgenden definiert ist:

   1. Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dl oder ≥ 0,2 g/24-h-Ausscheidung der leichten Kette (UFLC) im Urin.
   2. Bei Patienten, denen messbares M-Protein im Serum oder Urin fehlt, d. h. Serum-M-Protein < 0,5 g/dl und Urin-M-Protein < 0,2 g/24 h, sind die Serumspiegel der freien Leichtkette (SFLC) am aufschlussreichsten. SFLC-Spiegel können nur verwendet werden, wenn das Ausgangs-SFLC-Verhältnis anormal ist (< 0,26 oder > 1,65), was auf Klonalität hinweist. Darüber hinaus muss der SFLC-Ausgangswert ≥ 10 mg/dl des entsprechenden beteiligten Isotyps der leichten Kette betragen.
   3. Gegebenenfalls messbares Weichteilplasmazytom ≥ 2 cm, entweder durch körperliche Untersuchung und/oder entsprechende radiologische Untersuchung (d. h. Magnetresonanztomographie [MRT], Computertomographie [CT]-Scan).
5. Patienten mit vorheriger autologer und/oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) sind erlaubt. Die Patienten dürfen keine akute/chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) haben oder mindestens 90 Tage vor Beginn der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) eine immunsuppressive Therapie erhalten.
6. Die Patienten müssen zuvor eine Behandlung mit Bortezomib und Lenalidomid erhalten haben und gegenüber beiden refraktär sein.
7. Die Patienten müssen einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 haben.
8. Genesung bis Grad ≤ 1 von allen nicht hämatologischen unerwünschten Ereignissen (AE), die von einer vorherigen Behandlung herrühren (falls vorhanden, müssen Alopezie und periphere Neuropathie Grad < 1 sein).

9. Labordaten:

   1. Hämoglobin ≥ 8 g/dl.
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000 Zellen/mm3 (1,0 x 109/l) (≥ 0,5 x 109/l bei ausgedehnter Beteiligung des Knochenmarks [BM] von ≥ 50 % der Plasmazellen in der BM-Biopsie). Das ANC-Screening sollte für mindestens eine Woche unabhängig von Granulozyten- und Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF und GM-CSF) und für mindestens zwei Wochen von pegyliertem G-CSF sein.
   3. Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm3 (50,0 x 109/l) bei Patienten, bei denen < 50 % der kernhaltigen KM-Zellen Plasmazellen sind.
   4. Thrombozytenzahl ≥ 25.000/mm3 (25,0 x 109/l) bei Patienten, bei denen ≥ 50 % der kernhaltigen KM-Zellen Plasmazellen sind.
   5. Serum-Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer wenn das Gilbert-Syndrom eindeutig dokumentiert ist und andere Leberfunktionstests innerhalb normaler Werte liegen).
   6. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x institutioneller ULN und alkalische Phosphatase (AP) ≤ 2,5 x institutioneller ULN.
   7. Kreatinin-Clearance (CrCl) > 30 ml/min, gemessen oder berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault.
   8. Albumin ≥ 2,5 g/dl.
10. Nachweis des nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): WOCBP muss innerhalb von sieben Tagen vor der Aufnahme einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während der gesamten Studie und während sechs Monaten nach der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmaßnahme anzuwenden Einstellung. Männliche Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, sollten während und nach dem Absetzen der Behandlung ebenfalls Verhütungsmethoden anwenden.
11. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %.
12. Die Patienten müssen sich innerhalb von drei Wochen vor der Aufnahme einer BM-Bewertung unterziehen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Plitidepsin.
2. Aktive oder metastasierte primäre Malignität außer MM.

3. Schwerwiegende begleitende systemische Störungen, die die Sicherheit des Patienten oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen würden, einschließlich der folgenden spezifischen Bedingungen:

   1. Eine unkontrollierte psychiatrische Erkrankung oder medizinische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verträglichkeit der Studienmedikation durch den Patienten beeinträchtigen wird.
   2. Signifikante nicht-neoplastische Lebererkrankung.
   3. Unkontrollierte endokrine Erkrankungen (d. h. relevante Änderungen der Medikation innerhalb des letzten Monats oder Krankenhauseinweisung innerhalb der letzten drei Monate).
   4. Unkontrollierte systemische Infektion.
   5. Akute infiltrative Lungen- und Perikarderkrankung.

4. Andere relevante Herzerkrankungen:

   1. symptomatische Arrhythmie (ausgenommen anämiebedingte Sinustachykardie Grad ≤ 2) oder jede Arrhythmie, die eine laufende Behandlung erfordert, und/oder verlängertes QT-QTc Grad ≥ 2; oder Vorliegen von instabilem Vorhofflimmern (gemäß den Common Terminology Criteria for the Classification of Adverse Events des National Cancer Institute [NCI-CTCAE] v4.0). Patienten, die wegen stabilem Vorhofflimmern behandelt werden, sind zugelassen, sofern sie keine anderen kardialen oder verbotenen Arzneimittelausschlusskriterien erfüllen.
   2. Vorgeschichte oder Vorhandensein von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzklappenerkrankung, Herzamyloidose oder dekompensierter Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 12 Monate.
   3. Unkontrollierte arterielle Hypertonie (≥ 150/100 mmHg) trotz optimaler medikamentöser Therapie.
   4. Vorherige Behandlung mit Doxorubicin in kumulativen Dosen von > 400 mg/m² oder Äquivalent.
5. Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder Unverträglichkeit gegenüber Bortezomib, Polyoxyl 35 Rizinusöl, Mannitol, Bor oder Dexamethason.
6. Myopathie oder jede klinische Situation, die eine signifikante und anhaltende Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) (> 2,5 ULN) bei zwei verschiedenen Bestimmungen verursacht, die innerhalb einer Woche nacheinander durchgeführt wurden.
7. Neuropathie Grad ≥ 1 (entweder Bortezomib-bedingt oder nicht) gemäß NCI-CTCAE v4.0.
8. Jede andere schwere Krankheit, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme der Patienten an dieser Studie verbundene Risiko wesentlich erhöht.
9. Schwangere und/oder stillende Frauen.
10. Bekannte aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf eine Infektion).
11. Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B- oder -C-Virus (HBV oder HCV).
12. Behandlung mit einem Prüfpräparat (IMP) in den 30 Tagen vor Aufnahme in die Studie.
13. Gleichzeitige Medikation, die Kortikosteroide, Chemotherapie (CT) oder andere Therapien enthält, die gegen das Myelom wirksam sind oder sein können. Gleichzeitige Kortikosteroide sind als Äquivalent zu einer Prednison-Dosis von ≤ 10 mg täglich erlaubt, verabreicht als Antiemetikum oder als Prämedikation für Blutprodukte.

14. Auswaschzeiten nach Ende der vorangegangenen Therapie:

    1. Nitrosoharnstoffe müssen sechs Wochen vor Zyklus (C) 1, D1 abgesetzt werden.
    2. Dreißig Tage für andere CTs und 15 Tage für andere biologische Arbeitsstoffe vor C1 D1.
    3. Dreißig Tage nach Beendigung einer vorangegangenen Strahlen- oder Radionuklidtherapie (sechs Wochen bei vorangegangener ausgedehnter externer Bestrahlung mit mehr als 25 % der BM-Verteilung).
15. Plasmazellleukämie zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
16. Krankheitsbedingte symptomatische Hyperkalzämie trotz optimaler medikamentöser Therapie.
17. Einschränkung der Fähigkeit des Patienten, das Behandlungs- oder Nachsorgeprotokoll einzuhalten.
18. Kontraindikation für die Verwendung von Steroiden.