Badanie Plitidepsyny (Aplidin®) w skojarzeniu z Bortezomibem i Deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim podwójnie opornych na Bortezomib i Lenalidomid

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę (IC) zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi i lokalnymi.
2. Wiek ≥ 18 lat.
3. Pacjenci muszą mieć potwierdzone rozpoznanie szpiczaka mnogiego zgodnie z kryteriami Duriego i Salmona.

4. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną jako jedno z poniższych:

   1. Białko M w surowicy ≥ 0,5 g/dl lub ≥ 0,2 g/24-godzinne wydalanie łańcucha lekkiego (UFLC) z moczem.
   2. U pacjentów, u których w surowicy lub moczu brakuje mierzalnego białka M, tj. białka M w surowicy < 0,5 g/dl i białka M w moczu < 0,2 g/24 h, najbardziej pouczające są poziomy wolnych łańcuchów lekkich (SFLC) w surowicy. Poziomy SFLC można stosować tylko wtedy, gdy wyjściowy stosunek SFLC jest nieprawidłowy (<0,26 lub >1,65), co wskazuje na klonalność. Ponadto wyjściowy poziom SFLC musi wynosić ≥10 mg/dl odpowiedniego zaangażowanego izotypu łańcucha lekkiego.
   3. W stosownych przypadkach, mierzalny plazmacytom tkanek miękkich ≥ 2 cm w badaniu przedmiotowym i/lub odpowiedniej ocenie radiologicznej (tj. obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego [MRI], tomografia komputerowa [TK]).
5. Dopuszcza się pacjentów po autologicznym i/lub allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). Pacjenci nie mogą cierpieć na ostrą/przewlekłą chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) ani otrzymywać leczenia immunosupresyjnego co najmniej 90 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem (lekami).
6. Pacjenci muszą być wcześniej leczeni bortezomibem i lenalidomidem i być oporni na oba.
7. Pacjenci muszą mieć stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Powrót do stopnia ≤ 1 po jakimkolwiek niehematologicznym zdarzeniu niepożądanym (AE) wynikającym z wcześniejszego leczenia (jeśli występuje, łysienie i neuropatia obwodowa muszą być stopnia < 1).

9. Dane laboratoryjne:

   1. Hemoglobina ≥ 8 g/dl.
   2. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000 komórek/mm3 (1,0 x 109/l) (≥ 0,5 x 109/l, jeśli wynika z rozległego zajęcia szpiku kostnego [BM] przez ≥ 50% komórek plazmatycznych w biopsji szpiku kostnego). Badania przesiewowe w kierunku ANC powinny być niezależne od czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i granulocytów/makrofagów (G-CSF i GM-CSF) przez co najmniej jeden tydzień oraz pegylowanego G-CSF przez co najmniej dwa tygodnie.
   3. Liczba płytek krwi ≥ 50 000/mm3 (50,0 x 109/l) u pacjentów, u których < 50% komórek jądrzastych BM to komórki plazmatyczne.
   4. Liczba płytek krwi ≥ 25 000/mm3 (25,0 x 109/l) u pacjentów, u których ≥ 50% komórek jądrzastych BM to komórki plazmatyczne.
   5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (z wyjątkiem sytuacji, gdy zespół Gilberta jest wyraźnie udokumentowany, a inne wyniki badań czynności wątroby mieszczą się w normie).
   6. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 x GGN w placówce i fosfataza zasadowa (AP) ≤ 2,5 x GGN w placówce.
   7. Klirens kreatyniny (CrCl) > 30 ml/min, mierzony lub obliczany według wzoru Cockcrofta i Gaulta.
   8. Albumina ≥ 2,5 g/dl.
10. Dowód na to, że kobiety w wieku rozrodczym nie mogą zajść w ciążę (WOCBP): WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu siedmiu dni przed włączeniem do badania i musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały okres badania i przez sześć miesięcy po zakończeniu leczenia zaprzestanie. Pacjenci płci męskiej włączeni do badania powinni również stosować metody antykoncepcji podczas i po zakończeniu leczenia.
11. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45%.
12. Pacjenci muszą przejść ocenę BM w ciągu trzech tygodni przed włączeniem.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie plitydepsyną.
2. Aktywny lub przerzutowy pierwotny nowotwór inny niż MM.

3. Poważne współistniejące zaburzenia ogólnoustrojowe, które mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zdolności pacjenta do ukończenia badania, w tym następujące szczególne stany:

   1. Niekontrolowana choroba psychiczna lub choroba medyczna, która według badacza wpłynie na tolerancję badanego leku przez pacjenta.
   2. Istotna nienowotworowa choroba wątroby.
   3. Niekontrolowane choroby endokrynologiczne (tj. wymagające odpowiedniej zmiany leków w ciągu ostatniego miesiąca lub hospitalizacji w ciągu ostatnich trzech miesięcy).
   4. Niekontrolowana infekcja ogólnoustrojowa.
   5. Ostra naciekowa choroba płuc i osierdzia.

4. Inne istotne choroby serca:

   1. Objawowe zaburzenia rytmu (z wyłączeniem częstoskurczu zatokowego stopnia ≤ 2 związanego z niedokrwistością) lub jakiekolwiek zaburzenia rytmu wymagające ciągłego leczenia i/lub wydłużone odstępy QT-QTc stopnia ≥ 2; lub obecność niestabilnego migotania przedsionków (zgodnie z kryteriami klasyfikacji zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute Common Terminology Criteria for the Classification of Adverse Events [NCI-CTCAE] v4.0). Pacjenci leczeni z powodu stabilnego migotania przedsionków są dopuszczeni, pod warunkiem, że nie spełniają żadnego innego kryterium wykluczenia z choroby serca lub niedozwolonego leku.
   2. Historia lub obecność niestabilnej dusznicy bolesnej, zawału mięśnia sercowego, wad zastawkowych serca, skrobiawicy serca lub zastoinowej niewydolności serca w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
   3. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (≥ 150/100 mmHg) pomimo optymalnego leczenia zachowawczego.
   4. Wcześniejsze leczenie doksorubicyną w dawkach skumulowanych > 400 mg/m2 pc. lub równoważne.
5. Reakcje nadwrażliwości i (lub) nietolerancja w wywiadzie na bortezomib, polioksyetylenowany olej rycynowy 35, mannitol, bor lub deksametazon.
6. Miopatia lub jakakolwiek sytuacja kliniczna, która powoduje znaczny i trwały wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) (> 2,5 GGN) w dwóch różnych oznaczeniach wykonanych w odstępie jednego tygodnia.
7. Neuropatia stopnia ≥ 1 (związana lub niezwiązana z bortezomibem) według NCI-CTCAE v4.0.
8. Każda inna poważna choroba, która w ocenie Badacza znacznie zwiększy ryzyko związane z udziałem pacjentów w tym badaniu.
9. Kobiety w ciąży i/lub karmiące piersią.
10. Znane aktywne zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie zakażenia).
11. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (HBV lub HCV).
12. Leczenie jakimkolwiek badanym produktem leczniczym (IMP) w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.
13. Jednoczesne leki, które obejmują kortykosteroidy, chemioterapię (CT) lub inną terapię, która jest lub może być skuteczna przeciwko szpiczakowi. Jednoczesne podawanie kortykosteroidów jest dozwolone jako równoważnik dawki prednizonu ≤ 10 mg na dobę, podawanej jako środek przeciwwymiotny lub jako premedykacja przed produktami krwiopochodnymi.

14. Okresy wypłukiwania po zakończeniu poprzedniej terapii:

    1. Nitrozomoczniki należy odstawić na sześć tygodni przed cyklem (C) 1, D1.
    2. Trzydzieści dni dla innych CT i 15 dni dla innych czynników biologicznych przed C1 D1.
    3. Trzydzieści dni po zakończeniu jakiejkolwiek wcześniejszej radioterapii lub terapii radionuklidowej (sześć tygodni w przypadku wcześniejszego intensywnego promieniowania wiązką zewnętrzną, z ponad 25% rozkładem BM).
15. Białaczka plazmocytowa w momencie włączenia do badania.
16. Objawowa hiperkalcemia związana z chorobą pomimo optymalnej terapii medycznej.
17. Ograniczenie zdolności pacjenta do przestrzegania protokołu leczenia lub obserwacji.
18. Przeciwwskazania do stosowania sterydów.