Pembrolizumab 和 Cabozantinib 在转移性肾细胞癌患者中的研究

纳入标准：

1. 受试者必须有肾细胞癌的组织学或细胞学文件
2. 受试者必须患有局部晚期、复发或转移性疾病。
3. 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意。
4. 表示愿意遵守所有研究程序并在试验期间随时待命。
5. 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
6. 根据 RECIST 1.1 患有可测量或可评估的疾病。
7. 从与任何先前治疗相关的毒性恢复到基线或≤ 1 级 CTCAE v.4.0，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持治疗中稳定。

8. 在石蜡块（首选）或 ≥ 10 个未染色的载玻片中确认具有代表性的档案肿瘤标本的可用性，以及相关的病理报告。

   • 可接受的样本包括深部肿瘤组织的核心针活检或皮肤、皮下或粘膜病变的切除、切开或打孔活检。
   • 来自骨转移的肿瘤组织无法评估 PD-L1 表达，因此不可接受。
   • 如果受试者愿意同意接受肿瘤的预处理核心、打孔或切除/切开活检样本收集，则在与首席研究员讨论后，档案组织不足或不可用的受试者可能符合条件。
9. ECOG 体能量表的体能状态为 0 或 1。
10. 展示所需实验室值定义的足够器官功能。
11. 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
12. 有生育能力的女性受试者（第 5.7.2 节）必须愿意在研究过程中使用第 5.7.2 节 - 避孕中概述的适当避孕方法，直至最后一次研究药物给药后 120 天。 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。
13. 有生育能力的男性受试者（第 5.7.1 节）必须同意使用第 5.7.1 节中概述的适当避孕方法- 避孕，从第一剂研究治疗开始到最后一剂研究治疗后 120 天。 注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

排除标准：

1. 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
2. 被诊断为免疫缺陷或正在接受相当于 ≥ 10 mg/天泼尼松的全身性类固醇治疗，或在首次试验治疗前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
3. 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
4. 之前接受过 pembrolizumab 治疗。
5. 之前接受过卡博替尼治疗。

6. 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。

   - 注意：甲状腺功能减退症或肾上腺功能不全的稳定、治疗过的受试者可能有资格参加研究

7. 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。

   • ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
   • 用药物治疗高血压的受试者是该标准的例外，可能有资格参加该研究。
   • 患有 ≤ 2 级内分泌疾病的受试者（例如 甲状腺功能减退症或用药物治疗的肾上腺功能不全）是该标准的例外，可能有资格参加研究。
8. 在研究第 1 天之前的 4 周内进行过大手术或在 2 周内进行过小手术。在开始治疗之前，受试者必须从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
9. 允许先前使用免疫检查点抑制剂进行治疗，前提是未观察到与治疗相关的 ≥ 3 级不良事件（替代疗法治疗的 3 级内分泌病除外），并且与先前治疗的最后一次剂量之间至少间隔了至少 28 天以及建议的第 1 周期第 1 天。
10. 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌、原位癌或浅表性膀胱癌、低级别前列腺癌、导管内乳头状粘液性肿瘤 (IPMN)，以及研究者认为适合主动监测的其他低级别癌症。
11. 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 活动性 CNS 转移被定义为 1) 需要手术干预、立体定向放射外科 (SRS) 或全脑放疗 (WBRT) 或 2) 需要抗癫痫治疗、全身类固醇治疗或鞘内治疗的脑损伤。 先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们稳定（在完成脑转移病灶治疗后至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外。
12. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 允许替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全等）。
13. 有实体器官移植史。
14. 有颌骨坏死病史。
15. 有可逆性后部白质脑病综合征病史。
16. 在进入研究后 6 个月内有伤口裂开或并发症需要医疗干预的病史。
17. 有需要类固醇的（非传染性）肺炎病史或活动性非传染性肺炎。
18. 有活动性感染，需要使用静脉注射抗生素进行全身治疗。

19. 患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

    1. 心血管疾病：

       • 有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、严重的心律失常。
       • 未控制的高血压定义为持续血压 > 150 毫米汞柱收缩压或 > 100 毫米汞柱舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗。
       • 随机分组前 3 个月内发生过中风（包括 TIA）、心肌梗塞或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）。

    2. 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：

       • 侵犯胃肠道的肿瘤、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病、憩室炎、胆囊炎、有症状的胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎或胰管或胆管急性梗阻，或胃出口梗阻。
       • 随机分组前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。 必须在研究开始前确认腹内脓肿完全愈合。
    3. 随机分组前 3 个月内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙。
    4. 已知的支气管内疾病表现。 允许在影像学上疑似支气管内疾病但在支气管镜检查中没有支气管内疾病证据的患者。 支气管内疾病经过治疗的患者如果病情稳定也可以入组。
    5. 病变侵犯主要肺血管。
20. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
21. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
22. 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在预计的试验持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
23. 无法吞咽药片或胶囊。
24. 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应。
25. 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
26. 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
27. 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。