Badanie pembrolizumabu i kabozantynibu u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą posiadać dokumentację histologiczną lub cytologiczną raka nerkowokomórkowego
2. Pacjenci muszą mieć miejscowo zaawansowaną, nawracającą lub przerzutową chorobę.
3. Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
4. Deklarowana gotowość do przestrzegania wszystkich procedur badawczych i dyspozycyjność przez cały czas trwania badania.
5. Mieć ukończone ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
6. Mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę w oparciu o RECIST 1.1.
7. Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v.4.0 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego.

8. Potwierdzona dostępność reprezentatywnych archiwalnych próbek guza w bloczkach parafinowych (preferowane) lub ≥ 10 niebarwionych szkiełek wraz z powiązanym raportem patologicznym.

   • Dopuszczalne próbki obejmują biopsje gruboigłowe głębokiej tkanki guza lub biopsje wycinane, nacinane lub punktowe w przypadku zmian skórnych, podskórnych lub błony śluzowej.
   • Tkanki nowotworowej z przerzutów do kości nie można ocenić pod kątem ekspresji PD-L1 i dlatego nie można jej zaakceptować.
   • Pacjent z niewystarczającą lub niedostępną archiwalną tkanką może się kwalifikować, po omówieniu z głównym badaczem, jeśli pacjent wyrazi zgodę na poddanie się wstępnemu leczeniu, pobraniu wycinka/nacięcia biopsji guza.
9. Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali sprawności ECOG.
10. Wykazać odpowiednią funkcję narządu zdefiniowaną przez pożądane wartości laboratoryjne.
11. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy.
12. Kobiety w wieku rozrodczym (sekcja 5.7.2) muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w sekcji 5.7.2 – Antykoncepcja, przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.
13. Mężczyźni w wieku rozrodczym (punkt 5.7.1) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w punkcie 5.7.1- Antykoncepcja, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
2. Ma rozpoznany niedobór odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową steroidoterapię odpowiadającą prednizonowi w dawce ≥ 10 mg/dobę lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
3. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
4. Był wcześniej leczony pembrolizumabem.
5. Był wcześniej leczony kabozantynibem.

6. Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.

   - Uwaga: Do badania mogą zostać zakwalifikowane osoby ze stabilną, leczoną niedoczynnością tarczycy lub niedoczynnością kory nadnerczy

7. Przeszedł wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.

   • Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
   • Wyjątkiem od tego kryterium są osoby z nadciśnieniem tętniczym leczonym farmakologicznie, które mogą zostać zakwalifikowane do badania.
   • Pacjenci z endokrynopatią stopnia ≤ 2. (np. niedoczynność tarczycy lub niewydolność kory nadnerczy leczona lekami) stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
8. Przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni lub mniejszą operację w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania. Przed rozpoczęciem terapii uczestnicy musieli odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją.
9. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego, pod warunkiem że nie zaobserwowano związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia ≥ 3 (innych niż endokrynopatia stopnia 3 leczona terapią zastępczą) oraz że upłynęło co najmniej 28 dni między ostatnią dawką wcześniejszego leczenia oraz proponowany Cykl 1 Dzień 1.
10. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ, raka in situ lub powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości, śródprzewodowego brodawkowatego nowotworu śluzowego (IPMN) oraz inne raki o niskim stopniu złośliwości, które w opinii badacza nadają się do aktywnego nadzoru.
11. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Aktywne przerzuty do OUN będą definiowane jako zmiany w mózgu, które 1) wymagają interwencji chirurgicznej, radiochirurgii stereotaktycznej (SRS) lub radioterapii całego mózgu (WBRT) lub 2) wymagają leczenia przeciwpadaczkowego, ogólnoustrojowego leczenia steroidami lub leczenia dooponowego. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie po zakończeniu terapii ogniskowej przerzutów do mózgu i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
12. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Dozwolona jest terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.).
13. Ma historię przeszczepów narządów miąższowych.
14. Ma historię martwicy kości szczęki.
15. Ma historię zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii.
16. W wywiadzie rozejście się rany lub powikłania wymagające interwencji medycznej w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania.
17. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub czynnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
18. Ma aktywną infekcję wymagającą ogólnoustrojowej terapii antybiotykami dożylnymi.

19. Ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące schorzenia:

    1. Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

       • Objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, ciężkie zaburzenia rytmu serca.
       • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe > 150 mm Hg lub rozkurczowe > 100 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.
       • Udar (w tym TIA), zawał mięśnia sercowego lub inne zdarzenie niedokrwienne lub zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją.

    2. Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

       • Guzy naciekające przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa, nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub dróg żółciowych lub niedrożność ujścia żołądka.
       • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją. Przed rozpoczęciem badania należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.
    3. Ma klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki do herbaty w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją.
    4. Znana manifestacja choroby wewnątrzoskrzelowej. Dopuszcza się pacjentów z podejrzeniem choroby wewnątrzoskrzelowej w badaniu obrazowym, u których w bronchoskopii nie stwierdzono choroby wewnątrzoskrzelowej. Dopuszcza się również pacjentów z leczoną chorobą wewnątrzoskrzelową, pod warunkiem, że ich stan jest stabilny.
    5. Zmiany naciekające główne naczynia krwionośne płuc.
20. Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
21. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
22. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
23. Ma niezdolność do połykania tabletek lub kapsułek.
24. Ma wcześniej stwierdzoną alergię lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku.
25. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
26. Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
27. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.