Изучение пембролизумаба и кабозантиниба у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком

Критерии включения:

1. Субъекты должны иметь гистологическую или цитологическую документацию почечно-клеточного рака.
2. Субъекты должны иметь местнораспространенное, рецидивирующее или метастатическое заболевание.
3. Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
4. Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и быть доступным в течение всего периода исследования.
5. Быть ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
6. Наличие измеримого или оцениваемого заболевания на основании RECIST 1.1.
7. Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v.4.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.

8. Подтвержденное наличие репрезентативных архивных образцов опухолей в парафиновых блоках (предпочтительно) или ≥ 10 неокрашенных предметных стекол с соответствующим отчетом о патологии.

   • Приемлемые образцы включают биопсию толстой иглы для глубокой опухолевой ткани или эксцизионную, инцизионную или пункционную биопсию для кожных, подкожных или слизистых поражений.
   • Опухолевая ткань из костных метастазов не поддается оценке на экспрессию PD-L1 и, следовательно, неприемлема.
   • Субъект с недостаточной или недоступной архивной тканью может иметь право на участие после обсуждения с Главным исследователем, если субъект готов согласиться на предварительную обработку сердцевиной, перфорацией или эксцизионной/инцизионной биопсией опухоли.
9. Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG.
10. Продемонстрируйте адекватную функцию органа в соответствии с желаемыми лабораторными значениями.
11. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
12. Субъекты женского пола детородного возраста (раздел 5.7.2) должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, как указано в разделе 5.7.2 «Контрацепция», в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.
13. Субъекты мужского пола детородного возраста (раздел 5.7.1) должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, как указано в разделе 5.7.1- Контрацепция, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии. Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
2. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию, эквивалентную ≥ 10 мг/день преднизолона, или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
3. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
4. Ранее лечился пембролизумабом.
5. Ранее лечился кабозантинибом.

6. Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня 1 исследования или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.

   - Примечание. Субъекты со стабильным леченым гипотиреозом или надпочечниковой недостаточностью могут претендовать на участие в исследовании.

7. Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

   • Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
   • Исключением из этого критерия являются пациенты с артериальной гипертензией, получающие медикаментозное лечение, и они могут претендовать на участие в исследовании.
   • Субъекты с эндокринопатией ≤ 2 степени (например, гипотиреоз или надпочечниковая недостаточность, контролируемая с помощью лекарств), являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям исследования.
8. Перенесла серьезную операцию в течение 4 недель или небольшую операцию в течение 2 недель до дня исследования 1. Субъекты должны были адекватно оправиться от токсичности и / или осложнений после вмешательства до начала терапии.
9. Предварительное лечение ингибиторами иммунных контрольных точек допускается при условии, что не наблюдалось связанных с лечением нежелательных явлений ≥ 3 степени (кроме эндокринопатии 3 степени, которую лечили заместительной терапией) и прошло не менее 28 дней между последней дозой предшествующего лечения. и предложенный Цикл 1 День 1.
10. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ, карциному in situ или поверхностный рак мочевого пузыря, низкодифференцированный рак предстательной железы, внутрипротоковое папиллярно-муцинозное новообразование (IPMN) и другие виды рака низкой степени злокачественности, которые, по мнению исследователя, подходят для активного наблюдения.
11. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Активные метастазы в ЦНС будут определяться как поражения головного мозга, которые 1) требуют хирургического вмешательства, стереотаксической радиохирургии (СХР) или лучевой терапии всего головного мозга (ОВГМ) или 2) требуют противоэпилептической терапии, системного лечения стероидами или интратекальной терапии. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум четырех недель после завершения фокальной терапии метастазов в головной мозг и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
12. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) разрешена.
13. В анамнезе пересадка паренхиматозных органов.
14. В анамнезе остеонекроз челюсти.
15. В анамнезе синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.
16. Имеет в анамнезе расхождение раны или осложнения, требующие медицинского вмешательства в течение 6 месяцев после включения в исследование.
17. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший приема стероидов, или активный неинфекционный пневмонит.
18. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии антибиотиками внутривенно.

19. Имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

    1. Сердечно-сосудистые расстройства:

       • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, серьезные нарушения сердечного ритма.
       • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое систолическое АД > 150 мм рт. ст. или диастолическое > 100 мм рт. ст., несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию.
       • Инсульт (включая ТИА), инфаркт миокарда или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) в течение 3 месяцев до рандомизации.

    2. Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

       • Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция панкреатического или желчного протоков или выходная обструкция желудка.
       • Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до рандомизации. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала исследования.
    3. Имеет клинически значимую гематурию, кровавую рвоту или кровохарканье более 0,5 чайной ложки в течение 3 месяцев до рандомизации.
    4. Известные проявления эндобронхиального заболевания. Допускаются пациенты с подозрением на эндобронхиальное заболевание при визуализации, у которых нет признаков эндобронхиального заболевания при бронхоскопии. Пациенты с пролеченным эндобронхиальным заболеванием также допускаются при условии, что они стабильны.
    5. Поражения, проникающие в крупные легочные кровеносные сосуды.
20. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
21. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
22. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
23. Имеет неспособность глотать таблетки или капсулы.
24. Имеет ранее выявленную аллергию или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лечебных составов.
25. Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
26. Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
27. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.