Estudo de Pembrolizumabe e Cabozantinibe em Pacientes com Carcinoma de Células Renais Metastático

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem ter documentação histológica ou citológica de carcinoma de células renais
2. Os indivíduos devem ter doença localmente avançada, recorrente ou metastática.
3. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
4. Vontade declarada de cumprir todos os procedimentos do estudo e estar disponível durante o estudo.
5. Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
6. Ter doença mensurável ou avaliável com base no RECIST 1.1.
7. Recuperação da linha de base ou ≤ CTCAE v.4.0 de Grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.

8. Disponibilidade confirmada de amostras representativas de tumor de arquivo em blocos de parafina (preferencial) ou ≥ 10 lâminas não coradas, com um relatório de patologia associado.

   • Amostras aceitáveis ​​incluem biópsias com agulha grossa para tecido tumoral profundo ou biópsias excisional, incisional ou punção para lesões cutâneas, subcutâneas ou mucosas.
   • O tecido tumoral de metástases ósseas não é avaliável para expressão de PD-L1 e, portanto, não é aceitável.
   • Um sujeito com tecido de arquivo insuficiente ou indisponível pode ser elegível, mediante discussão com o Investigador Principal, se o sujeito estiver disposto a consentir em submeter-se a um núcleo de pré-tratamento, punção ou coleta de amostra de biópsia excisional/incisional do tumor.
9. Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG.
10. Demonstrar a função adequada do órgão, conforme definido pelos valores laboratoriais desejados.
11. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
12. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (Seção 5.7.2) devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 5.7.2 - Contracepção, durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.
13. Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar (Seção 5.7.1) devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 5.7.1- Contracepção, começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo. Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

Critério de exclusão:

1. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
2. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo esteróide sistêmica equivalente a ≥ 10 mg/dia de prednisona, ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
3. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
4. Teve tratamento anterior com pembrolizumab.
5. Teve tratamento anterior com cabozantinibe.

6. Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

   - Nota: Indivíduos com hipotireoidismo estável e tratado ou insuficiência adrenal podem se qualificar para o estudo

7. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

   • Indivíduos com neuropatia de grau ≤ 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
   • Indivíduos com hipertensão controlados com medicamentos são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
   • Indivíduos com endocrinopatia ≤ Grau 2 (por exemplo, hipotireoidismo ou insuficiência adrenal tratada com medicação) são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
8. Teve uma grande cirurgia dentro de 4 semanas ou uma pequena cirurgia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo. Os indivíduos devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
9. O tratamento prévio com inibidores do ponto de checagem imunológico é permitido, desde que nenhum evento adverso de Grau ≥ 3 relacionado ao tratamento (exceto endocrinopatia de Grau 3 gerenciada com terapia de reposição) tenha sido observado e pelo menos 28 dias tenham decorrido entre a última dose do tratamento anterior e o proposto Ciclo 1 Dia 1.
10. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ, carcinoma in situ ou câncer superficial da bexiga, câncer de próstata de baixo grau, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN) e outros cânceres de baixo grau que sejam adequados para vigilância ativa na opinião do investigador.
11. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. As metástases ativas do SNC serão definidas como lesões cerebrais que 1) requerem intervenção com cirurgia, radiocirurgia estereotáxica (SRS) ou radioterapia cerebral total (WBRT) ou 2) requerem terapia antiepiléptica, tratamento com esteroides sistêmicos ou terapia intratecal. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas após a conclusão da terapia focal para metástases cerebrais e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de novo ou aumento do cérebro metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
12. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) é permitida.
13. Tem histórico de transplante de órgãos sólidos.
14. Tem história de osteonecrose da mandíbula.
15. Tem história de síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível.
16. Tem histórico de deiscência de ferida ou complicações que requerem intervenção médica dentro de 6 meses após a entrada no estudo.
17. Tem história de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteroides ou pneumonia ativa não infecciosa.
18. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica com antibióticos IV.

19. Tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

    1. Distúrbios cardiovasculares:

       • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
       • Hipertensão não controlada definida como PA sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.
       • Acidente vascular cerebral (incluindo TIA), infarto do miocárdio ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 3 meses antes da randomização.

    2. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

       • Tumores que invadem o trato GI, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou biliar ou obstrução da saída gástrica.
       • Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da randomização. A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes do início do estudo.
    3. Tem hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá dentro de 3 meses antes da randomização.
    4. Manifestação de doença endobrônquica conhecida. Pacientes com suspeita de doença endobrônquica na imagem que não têm evidência de doença endobrônquica na broncoscopia são permitidos. Pacientes com doença endobrônquica tratada também são permitidos, desde que estejam estáveis.
    5. Lesões que invadem grandes vasos sanguíneos pulmonares.
20. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
21. Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
22. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
23. Tem uma incapacidade de engolir comprimidos ou cápsulas.
24. Tem uma alergia ou hipersensibilidade previamente identificada aos componentes das formulações de tratamento do estudo.
25. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
26. Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
27. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.