Étude du pembrolizumab et du cabozantinib chez des patients atteints d'un carcinome rénal métastatique

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent avoir une documentation histologique ou cytologique du carcinome à cellules rénales
2. Les sujets doivent avoir une maladie localement avancée, récurrente ou métastatique.
3. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
4. Volonté déclarée de se conformer à toutes les procédures de l'étude et d'être disponible pendant toute la durée de l'essai.
5. Être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
6. Avoir une maladie mesurable ou évaluable basée sur RECIST 1.1.
7. Rétablissement à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v.4.0 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.

8. Disponibilité confirmée d'échantillons représentatifs de tumeurs d'archives dans des blocs de paraffine (de préférence) ou ≥ 10 lames non colorées, avec un rapport de pathologie associé.

   • Les échantillons acceptables comprennent les biopsies à l'aiguille centrale pour les tissus tumoraux profonds ou les biopsies par excision, incision ou à l'emporte-pièce pour les lésions cutanées, sous-cutanées ou muqueuses.
   • Le tissu tumoral des métastases osseuses n'est pas évaluable pour l'expression de PD-L1 et n'est donc pas acceptable.
   • Un sujet dont les tissus d'archives sont insuffisants ou indisponibles peut être éligible, après discussion avec l'investigateur principal, s'il est prêt à consentir à subir un prélèvement d'échantillon de prétraitement, de poinçonnage ou de biopsie excisionnelle/incisionnelle de la tumeur.
9. Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG.
10. Démontrer un fonctionnement adéquat des organes tel que défini par les valeurs de laboratoire souhaitées.
11. - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
12. Les sujets féminins en âge de procréer (Section 5.7.2) doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué dans la Section 5.7.2 - Contraception, pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.
13. Les sujets masculins en âge de procréer (Section 5.7.1) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué dans la Section 5.7.1- Contraception, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

Critère d'exclusion:

1. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
2. - A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une stéroïdothérapie systémique équivalente à ≥ 10 mg/jour de prednisone, ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
3. A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
4. A déjà reçu un traitement par pembrolizumab.
5. A déjà reçu un traitement par cabozantinib.

6. A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

   - Remarque : les sujets souffrant d'hypothyroïdie ou d'insuffisance surrénalienne stable et traitée peuvent être admissibles à l'étude.

7. A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

   • Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
   • Les sujets souffrant d'hypertension traitée avec des médicaments font exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
   • Sujets atteints d'endocrinopathie de grade ≤ 2 (par ex. l'hypothyroïdie ou l'insuffisance surrénalienne gérée avec des médicaments) sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude.
8. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines ou une intervention chirurgicale mineure dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude. Les sujets doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
9. Un traitement antérieur par des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire est autorisé, à condition qu'aucun effet indésirable de grade ≥ 3 lié au traitement (autre qu'une endocrinopathie de grade 3 prise en charge par un traitement substitutif) n'ait été observé et qu'au moins 28 jours se soient écoulés entre la dernière dose du traitement antérieur et le Cycle 1 Jour 1 proposé.
10. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ, le carcinome in situ ou le cancer superficiel de la vessie, le cancer de la prostate de bas grade, le néoplasme mucineux papillaire intracanalaire (IPMN), et autres cancers de bas grade qui se prêtent à une surveillance active de l'avis de l'investigateur.
11. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les métastases actives du SNC seront définies comme des lésions cérébrales qui 1) nécessitent une intervention chirurgicale, une radiochirurgie stéréotaxique (SRS) ou une radiothérapie du cerveau entier (WBRT) ou 2) nécessitent un traitement antiépileptique, un traitement systémique aux stéroïdes ou une thérapie intrathécale. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines après la fin de la thérapie focale pour les métastases cérébrales et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'ont aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
12. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) est autorisée.
13. A des antécédents de transplantation d'organe solide.
14. A des antécédents d'ostéonécrose de la mâchoire.
15. A des antécédents de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible.
16. A des antécédents de déhiscence de la plaie ou de complications nécessitant une intervention médicale dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude.
17. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou de pneumonite active non infectieuse.
18. A une infection active nécessitant un traitement systémique avec des antibiotiques IV.

19. A une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

    1. Troubles cardiovasculaires :

       • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
       • Hypertension non contrôlée définie comme une TA soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
       • Accident vasculaire cérébral (y compris AIT), infarctus du myocarde ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 3 mois précédant la randomisation.

    2. Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

       • Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë des voies pancréatiques ou biliaires, ou obstruction de la sortie gastrique.
       • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la randomisation. La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant le début de l'étude.
    3. Présente une hématurie, une hématémèse ou une hémoptysie cliniquement significative > 0,5 cuillère à café dans les 3 mois précédant la randomisation.
    4. Manifestation connue d'une maladie endobronchique. Les patients suspects de maladie endobronchique à l'imagerie qui ne présentent aucun signe de maladie endobronchique à la bronchoscopie sont autorisés. Les patients atteints d'une maladie endobronchique traitée sont également autorisés à condition qu'ils soient stables.
    5. Lésions envahissant les principaux vaisseaux sanguins pulmonaires.
20. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
21. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
22. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
23. A une incapacité à avaler des comprimés ou des gélules.
24. A une allergie ou une hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.
25. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
26. A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
27. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.