Studie van Pembrolizumab en Cabozantinib bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten histologische of cytologische documentatie van niercelcarcinoom hebben
2. Proefpersonen moeten een lokaal gevorderde, terugkerende of gemetastaseerde ziekte hebben.
3. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces.
4. Bereidheid verklaard om alle onderzoeksprocedures na te leven en beschikbaar te zijn voor de duur van het onderzoek.
5. ≥ 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
6. Meetbare of evalueerbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1.
7. Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v.4.0 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.

8. Bevestigde beschikbaarheid van representatieve gearchiveerde tumorspecimens in paraffineblokken (bij voorkeur) of ≥ 10 ongekleurde objectglaasjes, met een bijbehorend pathologierapport.

   • Aanvaardbare monsters zijn kernnaaldbiopten voor diep tumorweefsel of excisie-, incisie- of ponsbiopten voor cutane, subcutane of mucosale laesies.
   • Tumorweefsel van botmetastasen kan niet worden beoordeeld op PD-L1-expressie en is daarom niet acceptabel.
   • Een proefpersoon met onvoldoende of niet-beschikbaar archiefweefsel kan in aanmerking komen, na overleg met de hoofdonderzoeker, als de proefpersoon bereid is in te stemmen met het ondergaan van een voorbehandeling van een kern-, punch- of excisie-/incisiebiopsie van de tumor.
9. Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de ECOG-prestatieschaal.
10. Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door gewenste laboratoriumwaarden.
11. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
12. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd (Sectie 5.7.2) moeten bereid zijn om een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken, zoals beschreven in Sectie 5.7.2 - Anticonceptie, gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.
13. Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (rubriek 5.7.1) moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken zoals uiteengezet in rubriek 5.7.1- Anticonceptie, beginnend met de eerste dosis studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

Uitsluitingscriteria:

1. Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
2. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische steroïdtherapie gelijk aan ≥ 10 mg/dag prednison of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
3. Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
4. Heeft eerder een behandeling gehad met pembrolizumab.
5. Heeft eerder een behandeling gehad met cabozantinib.

6. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.

   - Opmerking: proefpersonen met stabiele, behandelde hypothyreoïdie of bijnierinsufficiëntie kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek

7. Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

   • Proefpersonen met ≤ Graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
   • Proefpersonen met hypertensie die met medicijnen worden behandeld vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
   • Proefpersonen met ≤ Graad 2 endocrinopathie (bijv. hypothyreoïdie of bijnierinsufficiëntie die met medicijnen wordt behandeld) vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
8. Heeft een grote operatie ondergaan binnen 4 weken of een kleine operatie binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1. Proefpersonen moeten voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat met de therapie wordt begonnen.
9. Voorafgaande behandeling met immuuncheckpointremmers is toegestaan, op voorwaarde dat er geen behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad ≥ 3 (anders dan endocrinopathie van graad 3 die met substitutietherapie wordt behandeld) werden waargenomen en dat er ten minste 28 dagen zijn verstreken tussen de laatste dosis van de eerdere behandeling. en de voorgestelde Cyclus 1 Dag 1.
10. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie of in situ baarmoederhalskanker heeft ondergaan, carcinoom in situ of oppervlakkige blaaskanker, laaggradige prostaatkanker, intraductaal papillair slijmvliesneoplasma (IPMN) en andere laaggradige kankers die volgens de onderzoeker geschikt zijn voor actieve surveillance.
11. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Actieve CZS-metastasen worden gedefinieerd als hersenlaesies die 1) interventie vereisen met chirurgie, stereotactische radiochirurgie (SRS) of radiotherapie van de gehele hersenen (WBRT) of 2) anti-epileptische therapie, behandeling met systemische steroïden of intrathecale therapie vereisen. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken na voltooiing van focale therapie voor hersenmetastasen en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrotende hersenmetastasen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die wordt uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
12. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) is toegestaan.
13. Heeft een voorgeschiedenis van solide orgaantransplantatie.
14. Heeft een voorgeschiedenis van osteonecrose van de kaak.
15. Heeft een voorgeschiedenis van reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom.
16. Heeft een voorgeschiedenis van wonddehiscentie of complicaties die medische interventie vereisen binnen 6 maanden na deelname aan de studie.
17. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
18. Heeft een actieve infectie die systemische therapie met intraveneuze antibiotica vereist.

19. Ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte heeft, inclusief maar niet beperkt tot de volgende aandoeningen:

    1. Cardiovasculaire aandoeningen:

       • Symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
       • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk > 150 mm Hg systolisch of > 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
       • Beroerte (waaronder TIA), myocardinfarct of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 3 maanden vóór randomisatie.

    2. Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

       • Tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen, actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmziekte, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van de alvleesklier of galwegen, of obstructie van de maaguitgang.
       • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór randomisatie. Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat de studie wordt gestart.
    3. Heeft klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel binnen 3 maanden vóór randomisatie.
    4. Bekende manifestatie van endobronchiale ziekte. Patiënten met vermoedelijke endobronchiale ziekte op beeldvorming die geen bewijs hebben van endobronchiale ziekte op bronchoscopie zijn toegestaan. Patiënten met behandelde endobronchiale aandoeningen zijn ook toegestaan, mits ze stabiel zijn.
    5. Laesies die grote longbloedvaten binnendringen.
20. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
21. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
22. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
23. Heeft een onvermogen om tabletten of capsules door te slikken.
24. Heeft een eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.
25. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
26. Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
27. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.