使用噻托溴铵和奥达特罗研究 COPD 结果、基因组学和中性粒细胞炎症 (INCOGNITO)
本方案描述了一项随机对照试验，旨在验证这样的假设：与吸入糠酸氟替卡松和维兰特罗治疗中性粒细胞增多症患者相比，使用噻托溴铵和奥达特罗治疗 6 个月将减少细菌负荷、改善中性粒细胞炎症和临床获益慢性阻塞性肺病 (COPD)。
COPD 是全球第三大死亡原因，也是英国发病的主要原因。 恶化会导致疾病进展和生活质量恶化，因此预防恶化一直是治疗的主要目标。
近年来，已尝试对 COPD 患者进行表型分型，以便将治疗靶向将受益的正确患者群体。 吸入皮质类固醇 (ICS) 主要对嗜酸性粒细胞炎症患者有效，而对嗜中性粒细胞疾病患者的治疗方法很少。 近年来，所有 ICS 制剂都与肺炎风险显着增加相关，并且这种风险在非嗜酸性炎症患者中似乎最大。 长效β-受体激动剂 (LABA) 和长效毒蕈碱拮抗剂 (LAMA) 联合治疗似乎是非嗜酸性粒细胞疾病患者更安全、更有效的选择。 特别是噻托溴铵和奥达特罗的组合，具有强大的临床前数据支持对中性粒细胞炎症的有益作用。
该试验是一项多中心随机开放标签对照平行组研究，在 80 名参与者中有两个治疗组。 目前接受吸入皮质类固醇治疗的中度至极重度 COPD 患者将随机接受噻托溴铵和奥达特罗 (LABA/LAMA) 或糠酸氟替卡松和维兰特罗 (ICS/LABA) 联合治疗。 参与者将在 1 个月、2 个月、3 个月和 6 个月时返回，通过痰液样本对下呼吸道进行采样，并使用口咽和鼻咽拭子对上呼吸道进行采样。 痰液将用于检测气道中性粒细胞炎症。
通过确定噻托溴铵和奥达特罗的组合是否改善中性粒细胞性 COPD 患者的气道细菌负荷和恢复中性粒细胞功能，这项研究将对理解 COPD 的“表型”做出重要贡献。
研究概览
详细说明
背景吸入皮质类固醇 (ICS) 通常用于慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者，但目前正在根据新证据和替代疗法的出现重新评估其在 COPD 管理中的作用。 最近对丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松的几项随机对照试验表明肺炎作为不良事件发生率增加后，ICS 在 COPD 中的安全性表示担忧。 几项系统评价和观察性研究证实了 ICS 的使用与肺炎风险之间的关联。
对 ICS/长效β受体激动剂 (LABA) 或单独使用 ICS 的大型随机对照试验进行的一系列事后分析表明，ICS 在减少恶化和预防肺功能下降方面的益处仅限于患有以下疾病的患者亚组：嗜酸性粒细胞性气道炎症。 嗜酸性粒细胞对 ICS 高度敏感，因此这种关联有令人信服的理由，因此出现了一种新的共识，即 ICS 应保留给那些患有嗜酸性粒细胞疾病的患者。 这可以根据血液嗜酸性粒细胞计数来识别，尽管精确的截止值尚未确定。 这得到了 ICS 停药 WISDOM 随机对照试验的事后分析的强烈支持，在该试验中，ICS 停药仅与每 ul 血液嗜酸性粒细胞计数超过 300 个细胞的急性加重有关。 此外，在排除嗜酸性粒细胞计数非常高的患者的 FLAME 研究中，LABA/长效毒蕈碱拮抗剂 (LAMA) 在减少急性加重方面优于 ICS/LABA。
如果就“嗜酸性粒细胞性 COPD”的治疗达成共识，那么 COPD 管理中未满足的需求是针对大多数患有中性粒细胞性气道炎症的患者。 中性粒细胞炎症对吸入皮质类固醇没有反应，确实有体外证据表明吸入皮质类固醇可能通过延迟中性粒细胞凋亡而加剧中性粒细胞炎症。 中性粒细胞炎症与肺微生物组紊乱以及变形菌过度生长有关，ICS 可能会加剧这一过程。 嗜中性粒细胞释放蛋白水解酶，如弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶，与 COPD 的疾病进展和肺功能下降有关。
研究的基本原理 假设噻托溴铵和奥达特罗的组合可能是嗜中性粒细胞性 COPD 患者的理想治疗选择，因为
- 噻托溴铵和奥达特罗均已被证明在抑制嗜中性粒细胞炎症方面具有潜在的有益作用，而不影响细菌杀灭
- 这些作用可能会逆转吸入皮质类固醇对气道中性粒细胞功能和微生物组的不利影响。
特别是奥达特罗在香烟烟雾和脂多糖诱导的小鼠和豚鼠中性粒细胞肺部炎症模型中进行了评估。 结果表明，奥达特罗抑制中性粒细胞向肺部募集（高达 90%），同时保持趋化功能（这是有效吞噬病原体所必需的）。 噻托溴铵也已被广泛研究，并且已知在许多体内模型中抑制嗜中性粒细胞募集和嗜中性粒细胞依赖性重塑，并且可能与奥达特罗协同作用以减少嗜中性粒细胞在肺中的滞留。
这项广泛的临床前工作证明了对奥达特罗/噻托溴铵在人类受试者中的研究是合理的，以评估其对中性粒细胞炎症的影响。 这可以确立奥达特罗/噻托溴铵的组合作为中性粒细胞性 COPD 患者的一线治疗。
该试验将比较先前接受 ICS 治疗的 COPD 患者的治疗情况，这些患者随机接受噻托溴铵/奥达特罗联合治疗或糠酸氟替卡松/维兰特罗联合治疗。 该试验的目的是评估这些药物对肺微生物群和气道中性粒细胞功能的体内影响。 特别是，我们预计 6 个月的奥达特罗/噻托溴铵治疗将减少气道细菌负荷（通过恢复中性粒细胞功能，使中性粒细胞杀死气道细菌），增加微生物群多样性，增强体外杀灭流感嗜血杆菌和减少中性粒细胞性气道炎症的标志物。
假设 与糠酸氟替卡松和维兰特罗相比，噻托溴铵和奥达特罗联合治疗将导致 6 个月时气道细菌负荷减少。 细菌负荷的减少将与气道微生物群的改善、中性粒细胞炎症标志物的减少和中性粒细胞功能的恢复有关。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Dundee、英国、DD1 9SY
- NHS Tayside
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Glasgow、英国
- NHS Greater Glasgow and Clyde
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North Shields、英国、NE29 8NH
- Northumbria Healthcare NHS Foundation Trust
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Nottingham、英国、NG7 2UH
- Nottingham University Hospitals Nhs Trust
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄 > 40 岁的男性和女性患者
- 目前或戒烟者至少有 10 包年的吸烟史
- 医生对慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 的临床诊断
- 筛选时支气管扩张剂后用力呼气容积 1 (FEV1)/用力肺活量比率 <70%
- 根据由支气管扩张剂后 FEV1 组成的共识指南，中度至非常严重的 COPD (GOLD II-IV) <80% 预计在筛选时。
- 目前在筛选前接受吸入皮质类固醇（有或没有长效支气管扩张剂）治疗至少 12 个月。
- 能够在最少的帮助下执行所有研究程序，包括肺活量测定和问卷调查
- 筛选时采集的血液中嗜酸性粒细胞计数低于每微升 300 个嗜酸性粒细胞。
- 能够在基线访问时产生痰液样本（自发或雾化盐水诱导）
排除标准：
- 无法给予知情同意
- 哮喘
- 筛选前 28 天内使用急性抗生素
- 如果在过去 3 个月内新开始长期大环内酯类药物治疗
- 目前使用以下药物：罗氟司特、利托那韦、伊曲康唑、泰利霉素或酮康唑（或其他强效 CYP3A4 抑制剂）。
- 全身性免疫抑制药物，包括目前口服皮质类固醇，剂量 >5mg，持续 >28 天。
- 肾小球滤过率 (eGFR) 低于 30ml/min/1.73m2 或需要透析。 这将在筛选时确定。
- 在最后一次研究给药后消除半衰期的五倍内或 30 天内使用任何研究药物，以较长者为准。
- 已知对任何研究药物过敏、不耐受或禁忌
- 研究者认为会使患者不适合参加研究的不稳定合并症（心血管疾病、活动性恶性肿瘤）
- 在筛查前 28 天内发生 COPD 恶化，需要口服皮质类固醇或抗生素治疗。
- 在筛选和随机访问之间需要用抗生素或皮质类固醇治疗的恶化
- 怀孕或哺乳
- 未采用可接受的避孕方法的育龄妇女
- 长期氧疗
- Lapp 乳糖酶缺乏症、葡萄糖-半乳糖吸收不良或其他半乳糖代谢遗传性疾病。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：1. Spiolto 能倍乐
Spiolto Respimat（噻托溴铵 2.5 微克，奥达特罗 2.5 微克）每天喷 2 次，持续 6 个月
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Spiolto Respimat（噻托溴铵 2.5 微克，奥达特罗 2.5 微克）每天喷 2 次，持续 6 个月
其他名称：
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有源比较器：2. 雷尔瓦埃利普塔
Relvar Ellipta（糠酸氟替卡松 92 微克，维兰特罗 22 微克）每天喷 1 次，持续 6 个月
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Relvar Ellipta（糠酸氟替卡松 92 微克，维兰特罗 22 微克）每天喷 1 次，持续 6 个月
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过定量聚合酶链反应测定总细菌的细菌载量变化
大体时间：从基线到 1、2、3 和 6 个月
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确定噻托溴铵和奥达特罗组合与糠酸氟替卡松和维兰特罗对痰气道细菌载量的影响
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从基线到 1、2、3 和 6 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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通过香农多样性指数测量的 16S 微生物组测序确定的细菌群落组成的变化。
大体时间：从基线到 1、2、3 和 6 个月
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确定噻托溴铵和奥达特罗组合与糠酸氟替卡松和维兰特罗组合对气道微生物群的影响。
微生物群将在痰液、口咽拭子和鼻咽拭子中表征
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从基线到 1、2、3 和 6 个月
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使用基于活性的免疫测定法测定痰中性粒细胞弹性蛋白酶活性
大体时间：从基线到 1、2、3 和 6 个月
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确定噻托溴铵和奥达特罗组合对比糠酸氟替卡松和维兰特罗对痰中性粒细胞弹性蛋白酶活性的影响
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从基线到 1、2、3 和 6 个月
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使用经过验证的 ELISA 测定痰液中性粒细胞胞外陷阱的变化
大体时间：从基线到 1、2、3 和 6 个月
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确定噻托溴铵和奥达特罗组合对比糠酸氟替卡松和维兰特罗对浓痰中性粒细胞胞外陷阱的影响
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从基线到 1、2、3 和 6 个月
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痰细胞因子和炎症标志物的变化，包括但不限于 CXCL-8、IL17、IL-1beta、抵抗素、IL13
大体时间：从基线到 1、2、3 和 6 个月
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确定噻托溴铵和奥达特罗组合与糠酸氟替卡松和维兰特罗对痰液细胞因子和炎症标志物的影响
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从基线到 1、2、3 和 6 个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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属水平的嗜血杆菌操作分类单位的相对丰度或门水平的变形菌的相对丰度。
大体时间：基线、1、2、3 和 6 个月
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确定噻托溴铵和奥达特罗组合与糠酸氟替卡松和维兰特罗组合对气道微生物群的影响。
微生物群将在痰液、口咽拭子和鼻咽拭子中表征
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基线、1、2、3 和 6 个月
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生态失调患者的比例定义为 >40% 的单个生物体的相对操作分类单位。
大体时间：基线、1、2、3 和 6 个月
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确定噻托溴铵和奥达特罗组合与糠酸氟替卡松和维兰特罗组合对气道微生物群的影响。
微生物群将在痰液、口咽拭子和鼻咽拭子中表征
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基线、1、2、3 和 6 个月
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双重支气管扩张剂和吸入皮质类固醇组之间不良事件/严重不良事件的比较
大体时间：基线、1、2、3 和 6 个月
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评估噻托溴铵和奥达特罗组合与糠酸氟替卡松和维兰特罗在既往接受过吸入性皮质类固醇治疗的患者中的安全性和耐受性
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基线、1、2、3 和 6 个月
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由 16s 微生物组测序确定的细菌群落组成。
大体时间：从基线到 1、2、3 和 6 个月
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提供 COPD 患者口咽/鼻咽拭子和痰液中上下气道微生物群的纵向特征
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从基线到 1、2、3 和 6 个月
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流式细胞术的平均荧光强度
大体时间：从基线到 1、2、3 和 6 个月
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确定噻托溴铵和奥达特罗组合对比糠酸氟替卡松和维兰特罗对中性粒细胞受体表达的影响——特别是 COPD 患者中 CD88、CD35、CD11b 和 CD41a 的表达
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从基线到 1、2、3 和 6 个月
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通过将痰细胞与 FITC 标记的流感嗜血杆菌一起孵育测试嗜血杆菌体外吞噬作用的变化
大体时间：从基线到 1、2、3 和 6 个月
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确定噻托溴铵和奥达特罗组合对比糠酸氟替卡松和维兰特罗对流感嗜血杆菌痰液中性粒细胞吞噬作用的影响
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从基线到 1、2、3 和 6 个月
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生活质量圣乔治呼吸问卷（SGRQ）
大体时间：从基线到 1、2、3 和 6 个月
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使用 COPD 评估测试 (CAT) 评估噻托溴铵和奥达特罗组合与糠酸氟替卡松和维兰特罗治疗组之间患者报告的结果测量
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从基线到 1、2、3 和 6 个月
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COPD 生活质量评估测试 (CAT)
大体时间：从基线到 1、2、3 和 6 个月
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使用 MRC 呼吸困难评分评估噻托溴铵和奥达特罗组合与糠酸氟替卡松和维兰特罗治疗组之间患者报告的结果测量
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从基线到 1、2、3 和 6 个月
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生活质量 MRC 呼吸困难评分
大体时间：从基线到 1、2、3 和 6 个月
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使用圣乔治呼吸问卷 (SGRQ) 评估噻托溴铵和奥达特罗联合治疗组与糠酸氟替卡松和维兰特罗治疗组之间患者报告的结果测量值
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从基线到 1、2、3 和 6 个月
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生活质量过渡性呼吸困难指数
大体时间：从基线到 1、2、3 和 6 个月
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使用过渡性呼吸困难指数评估噻托溴铵和奥达特罗联合治疗组与糠酸氟替卡松和维兰特罗治疗组之间患者报告的结果测量
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从基线到 1、2、3 和 6 个月
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慢性阻塞性肺疾病首次恶化的时间比较
大体时间：从基线到 1、2、3 和 6 个月
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评估气道微生物群或气道炎症特征的变化是否与慢性阻塞性肺疾病首次恶化的时间相关
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从基线到 1、2、3 和 6 个月
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慢性阻塞性肺疾病的恶化次数
大体时间：从基线到 1、2、3 和 6 个月
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评估气道微生物群或气道炎症特征的变化是否与慢性阻塞性肺疾病的恶化次数有关
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从基线到 1、2、3 和 6 个月
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FEV1 的变化
大体时间：从基线到 1、2、3 和 6 个月
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评估气道微生物群或气道炎症特征的变化是否与 FEV1 的变化相关
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从基线到 1、2、3 和 6 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：James Chalmers, MBChB, MRCP、University of Dundee
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 2016RC22
- 2016-004473-41 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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