Indagare sugli esiti della BPCO, genomica e infiammazione neutrofila con tiotropio e olodaterolo (INCOGNITO)

BACKGROUND I corticosteroidi per via inalatoria (ICS) sono comunemente prescritti per i pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), ma il loro ruolo nella gestione della BPCO è attualmente in fase di rivalutazione alla luce di nuove prove e l'emergere di trattamenti alternativi. Recenti preoccupazioni sono state espresse sulla sicurezza degli ICS nella BPCO a seguito di diversi studi randomizzati controllati con fluticasone propionato e fluticasone furoato che hanno dimostrato un aumento dei tassi di polmonite come evento avverso. Diverse revisioni sistematiche e studi osservazionali confermano un'associazione tra uso di ICS e rischio di polmonite.

Una serie di analisi post-hoc di ampi studi randomizzati controllati su ICS/beta-agonisti a lunga durata d'azione (LABA) o ICS da soli hanno suggerito che i benefici degli ICS in termini di riduzione delle riacutizzazioni e prevenzione del declino della funzione polmonare sono limitati a un sottogruppo di pazienti con infiammazione eosinofila delle vie aeree. Gli eosinofili sono altamente sensibili agli ICS, e quindi c'è una logica convincente per questa associazione, e quindi un consenso emergente sul fatto che gli ICS dovrebbero essere riservati a quei pazienti con malattia eosinofila. Questo può essere identificato sulla base della conta degli eosinofili nel sangue, anche se il cut-off preciso deve ancora essere determinato. Ciò è fortemente supportato da un'analisi post-hoc dello studio controllato randomizzato WISDOM sulla sospensione di ICS in cui la sospensione di ICS era associata solo a un aumento delle riacutizzazioni al di sopra della conta degli eosinofili nel sangue di 300 cellule per ul. Inoltre, nello studio FLAME che escludeva i pazienti con conta di eosinofili molto elevata, LABA/antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione (LAMA) era superiore a ICS/LABA in termini di riduzione delle riacutizzazioni.

Se c'è un consenso emergente riguardo al trattamento della "BPCO eosinofila", allora l'esigenza insoddisfatta nella gestione della BPCO è per la maggior parte dei pazienti che hanno un'infiammazione delle vie aeree neutrofila. L'infiammazione neutrofila non risponde ai corticosteroidi inalatori e in effetti vi sono prove in vitro che i corticosteroidi inalatori possono esacerbare l'infiammazione neutrofila ritardando l'apoptosi dei neutrofili. L'infiammazione neutrofila è associata al disordine del microbioma polmonare con una crescita eccessiva di proteobatteri, un processo che può essere esacerbato dagli ICS. Il rilascio di enzimi proteolitici come l'elastasi e la metalloproteinasi della matrice dai neutrofili è associato alla progressione della malattia e al declino della funzione polmonare nella BPCO.

RAZIONALE PER LO STUDIO Si ipotizza che la combinazione di tiotropio e olodaterolo possa essere un'opzione terapeutica ideale per i pazienti con BPCO neutrofila perché

• Tiotropio e olodaterolo hanno entrambi dimostrato di avere effetti potenzialmente benefici nella soppressione dell'infiammazione neutrofila senza compromettere l'uccisione batterica
• Questi effetti possono invertire l'impatto dannoso dei corticosteroidi per via inalatoria sulla funzione dei neutrofili delle vie aeree e sul microbioma.

In particolare, l'olodaterolo è stato valutato in modelli di infiammazione polmonare dei neutrofili indotti dal fumo di sigaretta e dai lipolpolisaccaridi nei topi e nelle cavie. I risultati hanno mostrato che l'olodaterolo sopprime il reclutamento dei neutrofili nel polmone (fino al 90%) preservando la funzione chemiotattica (necessaria per un'efficace fagocitosi dei patogeni). Anche il tiotropio è stato ampiamente studiato ed è noto per sopprimere il reclutamento dei neutrofili e il rimodellamento dipendente dai neutrofili in una serie di modelli in vivo e può agire in sinergia con l'olodaterolo nel ridurre la ritenzione dei neutrofili nel polmone.

Questo ampio lavoro preclinico giustifica uno studio di olodaterolo/tiotropio in soggetti umani valutando il suo impatto sull'infiammazione neutrofila. Ciò potrebbe stabilire la combinazione di olodaterolo/tiotropio come terapia di prima linea per i pazienti con BPCO neutrofila.

Questo studio confronterà il trattamento di pazienti con BPCO precedentemente trattati con ICS randomizzati alla combinazione tiotropio/olodaterolo o alla combinazione fluticasone furoato/vilanterolo. L'obiettivo dello studio è valutare gli effetti in vivo di questi farmaci sul microbiota polmonare e sulla funzione dei neutrofili delle vie aeree. In particolare, ci aspettiamo che il trattamento di 6 mesi con olodaterolo/tiotropio si traduca in una ridotta carica batterica delle vie aeree (attraverso il ripristino della funzione dei neutrofili che consente ai neutrofili di uccidere i batteri delle vie aeree), un aumento della diversità del microbiota, una maggiore uccisione ex-vivo di Haemophilus influenzae e marcatori ridotti di infiammazione delle vie aeree neutrofile.

IPOTESI Il trattamento combinato con tiotropio e olodaterolo risulterà in una riduzione della carica batterica delle vie aeree a 6 mesi rispetto a fluticasone furoato e vilanterolo. La ridotta carica batterica sarà associata a miglioramenti nel microbiota delle vie aeree e marcatori ridotti di infiammazione neutrofila e ripristino della funzione dei neutrofili.