Zkoumání výsledků CHOPN, genomiky a neutrofilního zánětu tiotropiem a olodaterolem (INCOGNITO)

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Inhalační kortikosteroidy (ICS) jsou běžně předepisovány pacientům s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN), ale jejich role v léčbě COPD je v současné době přehodnocována ve světle nových důkazů a vzniku alternativních způsobů léčby. Po několika randomizovaných kontrolovaných studiích s flutikason propionátem a flutikason furoátem, které prokázaly zvýšený výskyt pneumonie jako nežádoucí příhody, byly nedávno vyjádřeny obavy ohledně bezpečnosti IKS u CHOPN. Několik systematických přehledů a observačních studií potvrzuje souvislost mezi užíváním IKS a rizikem pneumonie.

Série post-hoc analýz velkých randomizovaných kontrolovaných studií IKS/dlouho působících beta-agonistů (LABA) nebo samotných IKS naznačila, že přínosy IKS ve smyslu snížení exacerbací a prevence poklesu funkce plic jsou omezeny na podskupinu pacientů s eozinofilní zánět dýchacích cest. Eozinofily jsou vysoce citlivé na IKS, a proto existuje přesvědčivý důvod pro tuto souvislost, a proto se objevuje konsenzus, že IKS by měly být vyhrazeny pro pacienty s eozinofilním onemocněním. To lze identifikovat na základě počtu eozinofilů v krvi, ačkoli přesná hranice ještě nebyla stanovena. To je silně podpořeno post-hoc analýzou randomizované kontrolované studie WISDOM s vysazením IKS, ve které bylo vysazení IKS spojeno pouze se zvýšením exacerbací nad počet eozinofilů v krvi o 300 buněk na ul. Kromě toho ve studii FLAME, která vylučovala pacienty s velmi vysokým počtem eozinofilů, byly LABA/dlouho působící muskarinové antagonisty (LAMA) lepší než IKS/LABA, pokud jde o snížení exacerbací.

Pokud se objevuje shoda ohledně léčby „eozinofilní CHOPN“, pak neuspokojená potřeba v léčbě CHOPN je pro většinu pacientů, kteří mají neutrofilní zánět dýchacích cest. Neutrofilní zánět nereaguje na inhalační kortikosteroidy a skutečně existuje in vitro důkaz, že inhalační kortikosteroidy mohou zhoršit neutrofilní zánět oddálením apoptózy neutrofilů. Neutrofilní zánět je spojen s narušením plicního mikrobiomu s přemnožením proteobakterií, což je proces, který může být exacerbován IKS. Uvolňování proteolytických enzymů, jako je elastáza a matrix metaloproteináza z neutrofilů, je spojeno s progresí onemocnění a poklesem funkce plic u CHOPN.

ODŮVODNĚNÍ STUDIE Předpokládá se, že kombinace tiotropia a olodaterolu může být ideální léčebnou možností pro pacienty s neutrofilní CHOPN, protože

• Bylo prokázáno, že tiotropium a olodaterol mají potenciálně příznivé účinky při potlačování neutrofilního zánětu, aniž by narušovaly zabíjení bakterií
• Tyto účinky mohou zvrátit škodlivý dopad inhalačních kortikosteroidů na funkci neutrofilů dýchacích cest a mikrobiom.

Zejména olodaterol byl hodnocen v modelech neutrofilního zánětu plic u myší a morčat indukovaných cigaretovým kouřem a lipopolysacharidy. Výsledky ukázaly, že olodaterol potlačuje nábor neutrofilů do plic (až o 90 %) a zároveň zachovává chemotaktickou funkci (která je nutná pro účinnou fagocytózu patogenů). Tiotropium bylo také rozsáhle zkoumáno a je známo, že potlačuje nábor neutrofilů a přestavbu závislou na neutrofilech v řadě modelů in vivo a může působit synergicky s olodaterolem při snižování retence neutrofilů v plicích.

Tato rozsáhlá preklinická práce odůvodňuje studii olodaterolu/tiotropia u lidských subjektů hodnotící jeho vliv na neutrofilní zánět. To by mohlo zavést kombinaci olodaterol/tiotropium jako terapii první volby pro pacienty s neutrofilní CHOPN.

Tato studie bude porovnávat léčbu pacientů s CHOPN dříve léčených IKS randomizovaných buď na kombinaci tiotropium/olodaterol nebo kombinaci flutikason furoát/vilanterol. Cílem studie je vyhodnotit in vivo účinky těchto léků na plicní mikroflóru a funkci neutrofilů v dýchacích cestách. Zejména očekáváme, že 6měsíční léčba olodaterolem/tiotropiem povede ke snížení bakteriální zátěže dýchacích cest (prostřednictvím obnovené funkce neutrofilů umožňující neutrofilům zabíjet bakterie v dýchacích cestách), ke zvýšení diverzity mikroflóry, ke zvýšenému ex vivo zabíjení Haemophilus influenzae a snížené markery neutrofilního zánětu dýchacích cest.

HYPOTÉZA Kombinovaná léčba tiotropiem a olodaterolem povede ke snížení bakteriální zátěže dýchacích cest po 6 měsících ve srovnání s flutikason furoátem a vilanterolem. Snížená bakteriální zátěž bude spojena se zlepšením mikrobioty dýchacích cest a snížením markerů neutrofilního zánětu a obnovením funkce neutrofilů.