Enquête sur les résultats de la MPOC, la génomique et l'inflammation neutrophilique avec le tiotropium et l'olodatérol (INCOGNITO)

CONTEXTE Les corticostéroïdes inhalés (CSI) sont couramment prescrits aux patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), mais leur rôle dans la prise en charge de la MPOC est actuellement réévalué à la lumière de nouvelles preuves et de l'émergence de traitements alternatifs. Des préoccupations récentes ont été exprimées quant à l'innocuité des CSI dans la MPOC à la suite de plusieurs essais contrôlés randomisés sur le propionate de fluticasone et le furoate de fluticasone démontrant une augmentation des taux de pneumonie comme événement indésirable. Plusieurs revues systématiques et études observationnelles confirment une association entre l'utilisation des CSI et le risque de pneumonie.

Une série d'analyses post-hoc d'essais contrôlés randomisés de grande envergure sur les CSI/bêta-agonistes à longue durée d'action (BALA) ou les CSI seuls ont suggéré que les avantages des CSI en termes de réduction des exacerbations et de prévention du déclin de la fonction pulmonaire sont limités à un sous-groupe de patients atteints inflammation des voies respiratoires à éosinophiles. Les éosinophiles sont très sensibles aux CSI, et il existe donc une justification convaincante à cette association, et donc un consensus émergent selon lequel les CSI devraient être réservés aux patients atteints d'une maladie à éosinophiles. Cela peut être identifié sur la base du nombre d'éosinophiles sanguins, bien que le seuil précis reste à déterminer. Ceci est fortement étayé par une analyse post-hoc de l'essai contrôlé randomisé WISDOM sur le sevrage des CSI dans lequel le sevrage des CSI n'était associé qu'à une augmentation des exacerbations au-dessus du nombre d'éosinophiles sanguins de 300 cellules par ul. De plus, dans l'étude FLAME qui excluait les patients présentant un taux d'éosinophiles très élevé, les LABA/antagonistes muscariniques à longue durée d'action (LAMA) étaient supérieurs aux CSI/LABA en termes de réduction des exacerbations.

S'il existe un consensus émergent concernant le traitement de la « MPOC à éosinophiles », alors le besoin non satisfait dans la prise en charge de la MPOC concerne la majorité des patients qui présentent une inflammation des voies respiratoires neutrophiles. L'inflammation neutrophile ne répond pas aux corticostéroïdes inhalés et il existe en effet des preuves in vitro que les corticostéroïdes inhalés peuvent exacerber l'inflammation neutrophile en retardant l'apoptose des neutrophiles. L'inflammation neutrophile est associée à un trouble du microbiome pulmonaire avec une prolifération de protéobactéries, un processus qui peut être exacerbé par l'ICS. La libération d'enzymes protéolytiques telles que l'élastase et la métalloprotéinase matricielle à partir des neutrophiles est associée à la progression de la maladie et au déclin de la fonction pulmonaire dans la MPOC.

JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE On suppose que l'association de tiotropium et d'olodatérol peut être une option de traitement idéale pour les patients atteints de BPCO neutrophile car

• Il a été démontré que le tiotropium et l'olodatérol ont tous deux des effets potentiellement bénéfiques dans la suppression de l'inflammation neutrophile sans nuire à la destruction bactérienne
• Ces effets peuvent inverser l'impact néfaste des corticostéroïdes inhalés sur la fonction des neutrophiles des voies respiratoires et sur le microbiome.

En particulier, l'olodatérol a été évalué dans des modèles induits par la fumée de cigarette et les Lipolpolysaccharides d'inflammation pulmonaire des neutrophiles chez la souris et le cobaye. Les résultats ont montré que l'olodatérol supprime le recrutement des neutrophiles dans les poumons (jusqu'à 90 %) tout en préservant la fonction chimiotactique (nécessaire à une phagocytose efficace des agents pathogènes). Le tiotropium a également été largement étudié et est connu pour supprimer le recrutement des neutrophiles et le remodelage dépendant des neutrophiles dans un certain nombre de modèles in vivo et peut agir en synergie avec l'olodatérol pour réduire la rétention des neutrophiles dans les poumons.

Ce travail préclinique approfondi justifie une étude de l'olodatérol/tiotropium chez l'homme évaluant son impact sur l'inflammation neutrophilique. Cela pourrait établir l'association olodatérol/tiotropium comme traitement de première ligne pour les patients atteints de BPCO neutrophile.

Cet essai comparera le traitement de patients atteints de MPOC précédemment traités par CSI randomisés pour recevoir soit l'association tiotropium/olodatérol, soit l'association furoate de fluticasone/vilanterol. L'objectif de l'essai est d'évaluer les effets in vivo de ces médicaments sur le microbiote pulmonaire et la fonction des neutrophiles des voies respiratoires. En particulier, nous prévoyons qu'un traitement de 6 mois avec l'olodatérol/tiotropium entraînera une réduction de la charge bactérienne des voies respiratoires (grâce à la restauration de la fonction des neutrophiles permettant aux neutrophiles de tuer les bactéries des voies respiratoires), une augmentation de la diversité du microbiote, une meilleure destruction ex vivo de Haemophilus influenzae et marqueurs réduits de l'inflammation des voies respiratoires neutrophiles.

HYPOTHÈSE Le traitement associant tiotropium et olodatérol entraînera une réduction de la charge bactérienne des voies respiratoires à 6 mois par rapport au furoate de fluticasone et au vilantérol. La charge bactérienne réduite sera associée à des améliorations du microbiote des voies respiratoires et à une réduction des marqueurs d'inflammation neutrophile et à la restauration de la fonction des neutrophiles.