チオトロピウムとオロダテロールによる COPD の転帰、ゲノミクス、好中球性炎症の調査 (INCOGNITO)

背景 吸入コルチコステロイド (ICS) は一般的に慢性閉塞性肺疾患 (COPD) の患者に処方されますが、COPD の管理におけるその役割は現在、新しい証拠と代替治療の出現に照らして再評価されています。 プロピオン酸フルチカゾンとフロ酸フルチカゾンの無作為対照試験がいくつか行われ、有害事象として肺炎の発生率が増加することが示された結果、COPD における ICS の安全性について最近懸念が表明されています。 いくつかのシステマティック レビューと観察研究により、ICS の使用と肺炎のリスクとの関連が確認されています。

ICS/長時間作用型ベータ作動薬 (LABA) または ICS 単独の大規模無作為対照試験の一連の事後分析では、増悪の軽減と肺機能低下の予防に関する ICS の利点は、以下の患者のサブグループに限定されることが示唆されています。好酸球性気道の炎症。 好酸球は ICS に対して非常に感受性が高いため、この関連性には説得力のある理論的根拠があり、したがって、ICS は好酸球性疾患の患者に限定されるべきであるというコンセンサスが生まれつつあります。 これは血中好酸球数に基づいて特定できますが、正確なカットオフはまだ決定されていません。 これは、ICS 離脱が血中好酸球数 300 細胞/ul を超える増悪の増加とのみ関連していた ICS 離脱の WISDOM 無作為対照試験の事後分析によって強く支持されています。 さらに、好酸球数が非常に多い患者を除外した FLAME 研究では、LABA/長時間作用型ムスカリン拮抗薬 (LAMA) は、増悪の軽減という点で ICS/LABA よりも優れていました。

「好酸球性 COPD」の治療に関して新たなコンセンサスが得られた場合、COPD の管理における満たされていないニーズは、好中球性気道炎症を有する大部分の患者に対するものです。 好中球性炎症は吸入コルチコステロイドに反応せず、実際、吸入コルチコステロイドが好中球アポトーシスを遅らせることによって好中球性炎症を悪化させる可能性があるというインビトロの証拠があります。 好中球性炎症は、ICS によって悪化する可能性があるプロセスであるプロテオバクテリアの過剰増殖による肺マイクロバイオームの障害に関連しています。 好中球からのエラスターゼやマトリックス メタロプロテイナーゼなどのタンパク質分解酵素の放出は、COPD の疾患の進行と肺機能の低下に関連しています。

研究の理論的根拠 チオトロピウムとオロダテロールの組み合わせは、好中球性 COPD 患者にとって理想的な治療選択肢である可能性があるという仮説が立てられています。

• チオトロピウムとオロダテロールはどちらも、細菌の死滅を損なうことなく、好中球性炎症を抑制する潜在的に有益な効果があることが示されています.
• これらの効果は、気道好中球機能とマイクロバイオームに対する吸入コルチコステロイドの有害な影響を逆転させる可能性があります。

特に、オロダテロールは、マウスおよびモルモットにおける好中球肺炎症のタバコの煙およびリポリサッカリド誘発モデルで評価されました。 結果は、オロダテロールが好中球の肺への動員を (最大 90%) 抑制しながら、走化性機能 (病原体の効果的な食作用に必要) を維持することを示しました。 チオトロピウムも広く研究されており、多くの in vivo モデルで好中球動員と好中球依存性リモデリングを抑制することが知られており、肺での好中球保持を減少させる上でオロダテロールと相乗的に作用する可能性があります。

この大規模な前臨床研究は、好中球性炎症に対するオロダテロール/チオトロピウムの影響を評価する、ヒト被験者におけるオロダテロール/チオトロピウムの研究を正当化します。 これにより、オロダテロール/チオトロピウムの組み合わせが、好中球性 COPD 患者の第一選択療法として確立される可能性があります。

この試験では、以前にICSで治療されたCOPD患者の治療を、チオトロピウム/オロダテロールの組み合わせまたはフロ酸フルチカゾン/ビランテロールの組み合わせのいずれかに無作為化して比較します。 この試験の目的は、肺微生物叢と気道好中球機能に対するこれらの薬剤の in vivo 効果を評価することです。 特に、オロダテロール/チオトロピウムによる6か月の治療により、気道細菌負荷の減少(好中球機能の回復により好中球が気道細菌を殺すことができるようになることによる)、微生物叢の多様性の増加、ヘモフィルス・インフルエンザのex vivo死滅の強化、および好中球性気道炎症のマーカーの減少。

仮説 チオトロピウムとオロダテロールの併用治療は、フルチカゾンフロエートとビランテロールと比較して、6 ヶ月で気道の細菌負荷を減少させる. 細菌量の減少は、気道微生物叢の改善、好中球性炎症のマーカーの減少、および好中球機能の回復に関連しています。