Undersöker KOL-resultat, genomik och neutrofil inflammation med Tiotropium och Olodaterol (INCOGNITO)

BAKGRUND Inhalerade kortikosteroider (ICS) ordineras vanligtvis för patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), men deras roll i behandlingen av KOL omvärderas för närvarande i ljuset av nya bevis och framväxten av alternativa behandlingar. Den senaste tidens oro har uttryckts om säkerheten för ICS vid KOL efter flera randomiserade kontrollerade studier av flutikasonpropionat och flutikasonfuroat som visar en ökning av frekvensen av lunginflammation som en biverkning. Flera systematiska översikter och observationsstudier bekräftar ett samband mellan ICS-användning och risk för lunginflammation.

En serie post-hoc-analyser av stora randomiserade kontrollerade studier av ICS/långverkande beta-agonister (LABA) eller enbart ICS har föreslagit att fördelarna med ICS när det gäller minskning av exacerbationer och förhindrande av lungfunktionsnedgång är begränsade till en undergrupp av patienter med eosinofil luftvägsinflammation. Eosinofiler är mycket känsliga för ICS, och det finns därför en övertygande motivering för denna association, och därför en framväxande konsensus om att ICS bör reserveras för de patienter med eosinofil sjukdom. Detta kan identifieras på basis av antalet eosinofiler i blodet, även om det exakta gränsvärdet ännu inte har fastställts. Detta stöds starkt av en post-hoc-analys av den randomiserade kontrollerade studien WISDOM av ICS-abstinens där ICS-abstinens endast var associerad med en ökning av exacerbationer över blodets eosinofilantal på 300 celler per ul. Vidare i FLAME-studien som uteslöt patienter med mycket höga eosinofiler, var LABA/långverkande muskarina antagonister (LAMA) överlägsna ICS/LABA när det gäller att minska exacerbationer.

Om det finns en framväxande konsensus angående behandlingen av "eosinofil KOL", så är det otillfredsställda behovet i hanteringen av KOL för majoriteten av patienter som har neutrofil luftvägsinflammation. Neutrofil inflammation svarar inte på inhalerade kortikosteroider och det finns faktiskt bevis in vitro på att inhalerade kortikosteroider kan förvärra neutrofil inflammation genom att fördröja neutrofil apoptos. Neutrofil inflammation är förknippad med störning av lungmikrobiomet med överväxt av proteobakterier, en process som kan förvärras av ICS. Frisättning av proteolytiska enzymer såsom elastas och matrismetalloproteinas från neutrofiler är associerade med sjukdomsprogression och lungfunktionsnedgång vid KOL.

MOTIVERING FÖR STUDIE Det antas att kombinationen av tiotropium och olodaterol kan vara ett idealiskt behandlingsalternativ för patienter med neutrofil KOL eftersom

• Tiotropium och olodaterol har båda visat sig ha potentiellt fördelaktiga effekter för att undertrycka neutrofil inflammation utan att försämra bakteriedödande
• Dessa effekter kan vända den skadliga effekten av inhalerade kortikosteroider på luftvägarnas neutrofilfunktion och mikrobiomet.

Särskilt olodaterol utvärderades i cigarettrök- och lipolpolysackarid-inducerade modeller av neutrofil lunginflammation hos möss och marsvin. Resultaten visade att Olodaterol undertrycker neutrofilrekrytering till lungan (med upp till 90%) samtidigt som den bevarar kemotaktisk funktion (vilket krävs för effektiv fagocytos av patogener). Tiotropium har också undersökts omfattande och är känt för att undertrycka neutrofilrekrytering och neutrofilberoende ommodellering i ett antal in vivo-modeller och kan fungera synergistiskt med olodaterol för att minska neutrofilretention i lungan.

Detta omfattande prekliniska arbete motiverar en studie av olodaterol/tiotropium hos människor som utvärderar dess inverkan på neutrofil inflammation. Detta skulle kunna etablera kombinationen av olodaterol/tiotropium som förstahandsbehandling för patienter med neutrofil KOL.

Denna studie kommer att jämföra behandling av patienter med KOL som tidigare behandlats med ICS randomiserad till antingen tiotropium/olodaterol kombination eller flutikasonfuroat/vilanterol kombination. Syftet med försöket är att utvärdera in vivo effekter av dessa läkemedel på lungmikrobiotan och luftvägarnas neutrofilfunktion. I synnerhet förväntar vi oss att 6 månaders behandling med olodaterol/tiotropium kommer att resultera i en minskad luftvägsbakteriebelastning (genom återställd neutrofil funktion som tillåter neutrofiler att döda luftvägsbakterier), en ökning av mikrobiota-diversiteten, en förbättrad ex-vivo-dödning av Haemophilus influenzae och minskade markörer för neutrofil luftvägsinflammation.

HYPOTES Kombinationsbehandling med tiotropium och olodaterol kommer att resultera i en minskad bakteriebelastning i luftvägarna vid 6 månader jämfört med flutikasonfuroat och vilanterol. Den minskade bakteriebelastningen kommer att associeras med förbättringar i luftvägsmikrobiotan och minskade markörer för neutrofil inflammation och återställd neutrofil funktion.