Undersøker KOLS-utfall, genomikk og nøytrofil betennelse med Tiotropium og Olodaterol (INCOGNITO)

BAKGRUNN Inhalerte kortikosteroider (ICS) foreskrives ofte til pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), men deres rolle i behandlingen av KOLS blir for tiden re-evaluert i lys av nye bevis og fremveksten av alternative behandlinger. Nylige bekymringer har blitt uttrykt om sikkerheten til ICS ved KOLS etter flere randomiserte kontrollerte studier av flutikasonpropionat og flutikasonfuroat som viser en økning i forekomsten av lungebetennelse som en bivirkning. Flere systematiske oversikter og observasjonsstudier bekrefter en sammenheng mellom ICS-bruk og risiko for lungebetennelse.

En serie post-hoc-analyser av store randomiserte kontrollerte studier av ICS/langtidsvirkende beta-agonister (LABA) eller ICS alene har antydet at fordelene med ICS når det gjelder reduksjon av eksaserbasjoner og forebygging av lungefunksjonsnedgang er begrenset til en undergruppe av pasienter med eosinofil luftveisbetennelse. Eosinofiler er svært følsomme for ICS, og det er derfor en overbevisende begrunnelse for denne assosiasjonen, og derfor en voksende konsensus om at ICS bør være forbeholdt de pasientene med eosinofil sykdom. Dette kan identifiseres på grunnlag av eosinofiltall i blodet, selv om den nøyaktige grensen ennå ikke er bestemt. Dette er sterkt støttet av en post-hoc-analyse av den randomiserte kontrollerte studien WISDOM av ICS-abstinenser, der ICS-abstinenser kun var assosiert med en økning i eksacerbasjoner over blod-eosinofiltall på 300 celler per ul. Videre i FLAME-studien som ekskluderte pasienter med svært høye eosinofiltall, var LABA/langtidsvirkende muskarine antagonister (LAMA) overlegne ICS/LABA når det gjelder å redusere eksaserbasjoner.

Hvis det er en voksende konsensus angående behandling av "eosinofil KOLS", er det udekkede behovet for behandling av KOLS for flertallet av pasienter som har nøytrofil luftveisbetennelse. Nøytrofil betennelse reagerer ikke på inhalerte kortikosteroider, og det er faktisk in vitro-bevis for at inhalerte kortikosteroider kan forverre nøytrofil betennelse ved å forsinke nøytrofil apoptose. Nøytrofil betennelse er assosiert med forstyrrelse av lungemikrobiomet med overvekst av proteobakterier, en prosess som kan forverres av ICS. Frigjøring av proteolytiske enzymer som elastase og matrisemetalloproteinase fra nøytrofiler er assosiert med sykdomsprogresjon og lungefunksjonsnedgang ved KOLS.

RASIONALE FOR STUDIE Det antas at kombinasjonen av tiotropium og olodaterol kan være et ideelt behandlingsalternativ for pasienter med nøytrofil kols fordi

• Tiotropium og olodaterol har begge vist seg å ha potensielt gunstige effekter for å undertrykke nøytrofil betennelse uten å svekke bakteriedrepning
• Disse effektene kan reversere den skadelige effekten av inhalerte kortikosteroider på luftveisnøytrofilfunksjonen og mikrobiomet.

Spesielt ble olodaterol evaluert i sigarettrøyk- og lipolpolysakkarid-induserte modeller for nøytrofil lungebetennelse hos mus og marsvin. Resultatene viste at Olodaterol undertrykker nøytrofilrekruttering til lungen (med opptil 90%) samtidig som den bevarer kjemotaktisk funksjon (som er nødvendig for effektiv fagocytose av patogener). Tiotropium har også blitt grundig undersøkt og er kjent for å undertrykke nøytrofilrekruttering og nøytrofilavhengig remodellering i en rekke in vivo-modeller og kan virke synergistisk med olodaterol for å redusere nøytrofilretensjon i lungen.

Dette omfattende prekliniske arbeidet rettferdiggjør en studie av olodaterol/tiotropium hos mennesker som evaluerer dens innvirkning på nøytrofil betennelse. Dette kan etablere kombinasjonen av olodaterol/tiotropium som førstelinjebehandling for pasienter med nøytrofil KOLS.

Denne studien vil sammenligne behandling av pasienter med KOLS tidligere behandlet med ICS randomisert til enten tiotropium/olodaterol kombinasjon eller flutikasonfuroat/vilanterol kombinasjon. Målet med studien er å evaluere in vivo-effekter av disse legemidlene på lungemikrobiota og luftveisnøytrofilfunksjon. Spesielt forventer vi at 6 måneders behandling med olodaterol/tiotropium vil resultere i en redusert bakteriemengde i luftveiene (gjennom gjenopprettet nøytrofilfunksjon som lar nøytrofiler drepe luftveisbakterier), en økning i mikrobiota-diversitet, en forbedret ex-vivo-drap av Haemophilus influenzae og reduserte markører for nøytrofil luftveisbetennelse.

HYPOTESE Tiotropium og olodaterol kombinasjonsbehandling vil resultere i redusert luftveis bakteriebelastning ved 6 måneder sammenlignet med flutikasonfuroat og vilanterol. Den reduserte bakteriemengden vil være assosiert med forbedringer i luftveismikrobiota og reduserte markører for nøytrofil betennelse og gjenopprettet nøytrofil funksjon.