Investigación de los resultados de la EPOC, la genómica y la inflamación neutrofílica con tiotropio y olodaterol (INCOGNITO)

ANTECEDENTES Los corticosteroides inhalados (ICS) se prescriben comúnmente para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), pero actualmente se está reevaluando su función en el tratamiento de la EPOC a la luz de nuevas pruebas y la aparición de tratamientos alternativos. Se han expresado preocupaciones recientes sobre la seguridad de los ICS en la EPOC después de varios ensayos controlados aleatorios de propionato de fluticasona y furoato de fluticasona que demostraron un aumento en las tasas de neumonía como evento adverso. Varias revisiones sistemáticas y estudios observacionales confirman una asociación entre el uso de ICS y el riesgo de neumonía.

Una serie de análisis post-hoc de grandes ensayos controlados aleatorios de ICS/agonistas beta de acción prolongada (LABA) o ICS solos han sugerido que los beneficios de los ICS en cuanto a la reducción de las exacerbaciones y la prevención del deterioro de la función pulmonar se limitan a un subgrupo de pacientes con inflamación eosinofílica de las vías respiratorias. Los eosinófilos son muy sensibles a los ICS, por lo que existe una razón convincente para esta asociación y, por lo tanto, existe un consenso emergente de que los ICS deben reservarse para aquellos pacientes con enfermedad eosinofílica. Esto se puede identificar sobre la base del recuento de eosinófilos en sangre, aunque aún no se ha determinado el límite preciso. Esto está fuertemente respaldado por un análisis post-hoc del ensayo controlado aleatorizado WISDOM de retiro de ICS en el que el retiro de ICS solo se asoció con un aumento de las exacerbaciones por encima del recuento de eosinófilos en sangre de 300 células por ul. Además, en el estudio FLAME, que excluyó a pacientes con recuentos muy altos de eosinófilos, los LABA/antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA) fueron superiores a los ICS/LABA en cuanto a la reducción de las exacerbaciones.

Si existe un consenso emergente con respecto al tratamiento de la "EPOC eosinofílica", entonces la necesidad insatisfecha en el manejo de la EPOC es para la mayoría de los pacientes que tienen inflamación neutrofílica de las vías respiratorias. La inflamación neutrofílica no responde a los corticosteroides inhalados y, de hecho, existe evidencia in vitro de que los corticosteroides inhalados pueden exacerbar la inflamación neutrofílica al retrasar la apoptosis de los neutrófilos. La inflamación neutrofílica está asociada con el desorden del microbioma pulmonar con crecimiento excesivo de proteobacterias, un proceso que puede verse exacerbado por los ICS. La liberación de enzimas proteolíticas como la elastasa y la metaloproteinasa de matriz de los neutrófilos se asocia con la progresión de la enfermedad y la disminución de la función pulmonar en la EPOC.

FUNDAMENTO DEL ESTUDIO Se plantea la hipótesis de que la combinación de tiotropio y olodaterol puede ser una opción de tratamiento ideal para pacientes con EPOC neutrofílica porque

• Se ha demostrado que tanto el tiotropio como el olodaterol tienen efectos potencialmente beneficiosos en la supresión de la inflamación neutrofílica sin afectar la eliminación de bacterias.
• Estos efectos pueden revertir el impacto perjudicial de los corticosteroides inhalados en la función de los neutrófilos de las vías respiratorias y el microbioma.

En particular, el olodaterol se evaluó en modelos de inflamación pulmonar por neutrófilos inducidos por humo de cigarrillo y lipopolisacárido en ratones y cobayos. Los resultados mostraron que el olodaterol suprime el reclutamiento de neutrófilos en los pulmones (hasta en un 90 %) al tiempo que preserva la función quimiotáctica (que es necesaria para la fagocitosis eficaz de los patógenos). El tiotropio también se ha investigado ampliamente y se sabe que suprime el reclutamiento de neutrófilos y la remodelación dependiente de neutrófilos en varios modelos in vivo y puede funcionar de forma sinérgica con el olodaterol para reducir la retención de neutrófilos en el pulmón.

Este extenso trabajo preclínico justifica un estudio de olodaterol/tiotropio en sujetos humanos que evalúe su impacto en la inflamación neutrofílica. Esto podría establecer la combinación de olodaterol/tiotropio como terapia de primera línea para pacientes con EPOC neutrofílica.

Este ensayo comparará el tratamiento de pacientes con EPOC previamente tratados con ICS aleatorizados a la combinación de tiotropio/olodaterol oa la combinación de furoato de fluticasona/vilanterol. El objetivo del ensayo es evaluar los efectos in vivo de estos fármacos sobre la microbiota pulmonar y la función de los neutrófilos de las vías respiratorias. En particular, esperamos que el tratamiento de 6 meses con olodaterol/tiotropio resulte en una reducción de la carga bacteriana en las vías respiratorias (mediante la restauración de la función de los neutrófilos que permite que los neutrófilos eliminen las bacterias de las vías respiratorias), un aumento en la diversidad de la microbiota, una mayor eliminación ex vivo de Haemophilus influenzae y marcadores reducidos de inflamación neutrofílica de las vías respiratorias.

HIPÓTESIS El tratamiento combinado con tiotropio y olodaterol dará como resultado una carga bacteriana reducida en las vías respiratorias a los 6 meses en comparación con el furoato de fluticasona y el vilanterol. La carga bacteriana reducida se asociará con mejoras en la microbiota de las vías respiratorias y marcadores reducidos de inflamación neutrofílica y función de neutrófilos restaurada.