Onderzoek naar COPD-uitkomsten, genomica en neutrofiele ontsteking met Tiotropium en Olodaterol (INCOGNITO)

ACHTERGROND Inhalatiecorticosteroïden (ICS) worden gewoonlijk voorgeschreven aan patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD), maar hun rol bij de behandeling van COPD wordt momenteel opnieuw geëvalueerd in het licht van nieuw bewijs en de opkomst van alternatieve behandelingen. Recente zorgen zijn geuit over de veiligheid van ICS bij COPD na verschillende gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met fluticasonpropionaat en fluticasonfuroaat die een toename van het aantal longontstekingen als bijwerking hebben aangetoond. Verschillende systematische reviews en observationele studies bevestigen een verband tussen ICS-gebruik en het risico op longontsteking.

Een reeks post-hocanalyses van grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met ICS/langwerkende bèta-agonisten (LABA) of alleen ICS heeft gesuggereerd dat de voordelen van ICS in termen van vermindering van exacerbaties en het voorkomen van achteruitgang van de longfunctie beperkt zijn tot een subgroep van patiënten met eosinofiele luchtwegontsteking. Eosinofielen zijn zeer gevoelig voor ICS, en dus is er een dwingende reden voor deze associatie, en daarom is er een groeiende consensus dat ICS moet worden gereserveerd voor die patiënten met eosinofiele ziekte. Dit kan worden vastgesteld op basis van het aantal eosinofielen in het bloed, hoewel de precieze grens nog moet worden bepaald. Dit wordt sterk ondersteund door een post-hoc analyse van de WISDOM gerandomiseerde gecontroleerde studie van ICS-ontwenning waarin ICS-ontwenning alleen werd geassocieerd met een toename van exacerbaties boven het aantal eosinofielen in het bloed van 300 cellen per µl. Bovendien waren LABA/langwerkende muscarineantagonisten (LAMA) in de FLAME-studie, waarin patiënten met een zeer hoog aantal eosinofielen werden uitgesloten, superieur aan ICS/LABA wat betreft het verminderen van exacerbaties.

Als er een opkomende consensus is over de behandeling van "eosinofiele COPD", dan is de onvervulde behoefte bij de behandeling van COPD voor de meerderheid van de patiënten met neutrofiele luchtwegontsteking. Neutrofiele ontsteking reageert niet op inhalatiecorticosteroïden en er is inderdaad in vitro bewijs dat inhalatiecorticosteroïden de neutrofiele ontsteking kunnen verergeren door de apoptose van neutrofielen te vertragen. Neutrofiele ontsteking wordt geassocieerd met ontregeling van het longmicrobioom met overmatige groei van proteobacteriën, een proces dat kan worden verergerd door ICS. Het vrijkomen van proteolytische enzymen zoals elastase en matrixmetalloproteïnase uit neutrofielen wordt in verband gebracht met ziekteprogressie en achteruitgang van de longfunctie bij COPD.

RATIONALE VOOR STUDIE Er wordt verondersteld dat de combinatie van tiotropium en olodaterol een ideale behandelingsoptie kan zijn voor patiënten met neutrofiele COPD omdat

• Van Tiotropium en olodaterol is aangetoond dat ze beide potentieel gunstige effecten hebben bij het onderdrukken van neutrofiele ontsteking zonder de bacteriedoding te belemmeren
• Deze effecten kunnen de nadelige invloed van inhalatiecorticosteroïden op de functie van neutrofielen in de luchtwegen en het microbioom ongedaan maken.

Met name olodaterol werd geëvalueerd in door sigarettenrook en Lipolpolysaccharide geïnduceerde modellen van longontsteking door neutrofielen bij muizen en cavia's. De resultaten toonden aan dat Olodaterol de rekrutering van neutrofielen naar de long onderdrukt (tot 90%) terwijl de chemotactische functie behouden blijft (wat nodig is voor effectieve fagocytose van pathogenen). Tiotropium is ook uitgebreid onderzocht en het is bekend dat het de rekrutering van neutrofielen en neutrofielafhankelijke hermodellering onderdrukt in een aantal in-vivo-modellen en mogelijk synergistisch werkt met olodaterol bij het verminderen van de retentie van neutrofielen in de longen.

Dit uitgebreide preklinische werk rechtvaardigt een studie van olodaterol/tiotropium bij mensen om de impact ervan op neutrofiele ontsteking te evalueren. Dit zou de combinatie van olodaterol/tiotropium kunnen vestigen als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met neutrofiele COPD.

Deze studie zal de behandeling vergelijken van patiënten met COPD die eerder werden behandeld met ICS, gerandomiseerd naar de combinatie tiotropium/olodaterol of de combinatie fluticasonfuroaat/vilanterol. Het doel van de proef is om de in-vivo-effecten van deze geneesmiddelen op de longmicrobiota en de functie van neutrofielen in de luchtwegen te evalueren. We verwachten met name dat een behandeling van 6 maanden met olodaterol/tiotropium zal resulteren in een verminderde bacteriële belasting van de luchtwegen (door herstelde neutrofielenfunctie waardoor neutrofielen luchtwegbacteriën kunnen doden), een toename van de microbiota-diversiteit, een verbeterde ex-vivo-doding van Haemophilus influenzae en verminderde markers van neutrofiele luchtwegontsteking.

HYPOTHESE De combinatiebehandeling met tiotropium en olodaterol zal resulteren in een verminderde bacteriële belasting van de luchtwegen na 6 maanden in vergelijking met fluticasonfuroaat en vilanterol. De verminderde bacteriële belasting zal worden geassocieerd met verbeteringen in de microbiota van de luchtwegen en verminderde markers van neutrofiele ontsteking en herstelde neutrofielenfunctie.