A COPD kimeneteleinek, genomikájának és neutrofil gyulladásának vizsgálata tiotropiummal és olodaterollal (INCOGNITO)

HÁTTÉR Az inhalációs kortikoszteroidokat (ICS) általában krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknek írják fel, de a COPD kezelésében betöltött szerepüket jelenleg újraértékelik az új bizonyítékok és az alternatív kezelések megjelenése fényében. A közelmúltban aggodalmak merültek fel az ICS biztonságosságával kapcsolatban COPD-ben, miután számos, a flutikazon-propionáttal és a flutikazon-furoáttal végzett randomizált, kontrollos vizsgálatot kimutatták, hogy nemkívánatos eseményként megnövekedett a tüdőgyulladás előfordulási gyakorisága. Számos szisztematikus áttekintés és megfigyelési tanulmány megerősíti az összefüggést az ICS-használat és a tüdőgyulladás kockázata között.

Az ICS/hosszan ható béta-agonisták (LABA) vagy önmagában az ICS nagy randomizált, kontrollált vizsgálatainak post-hoc elemzéseinek sorozata azt sugallta, hogy az ICS előnyei az exacerbáció csökkentésében és a tüdőfunkció csökkenésének megelőzésében a betegek egy alcsoportjára korlátozódnak. eozinofil légúti gyulladás. Az eozinofilek nagyon érzékenyek az ICS-re, ezért ennek az összefüggésnek meggyőző indoka van, és ezért kialakulóban van az a konszenzus, hogy az ICS-t az eozinofil betegségben szenvedő betegek számára kell fenntartani. Ez a vér eozinofilszáma alapján azonosítható, bár a pontos határértéket még nem határozták meg. Ezt erősen alátámasztja a WISDOM randomizált, kontrollált ICS-megvonási vizsgálat post-hoc elemzése, amelyben az ICS-megvonás csak az exacerbációk növekedésével járt, mint a vér eozinofilszáma 300 sejt/ul. Továbbá a FLAME vizsgálatban, amelyből a nagyon magas eozinofilszámú betegeket kizárták, a LABA/hosszú hatású muszkarin antagonisták (LAMA) jobbak voltak az ICS/LABA-nál az exacerbációk csökkentésében.

Ha kialakulóban van a konszenzus az „eozinofil COPD” kezelésével kapcsolatban, akkor a COPD kezelésében a neutrofil légúti gyulladásban szenvedő betegek többsége kielégítetlen. A neutrofil gyulladás nem reagál az inhalált kortikoszteroidokra, és valóban vannak in vitro bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy az inhalációs kortikoszteroidok súlyosbíthatják a neutrofil gyulladást a neutrofil apoptózis késleltetésével. A neutrofil gyulladás a tüdő mikrobiómának zavarával és a proteobaktériumok túlszaporodásával jár, amelyet az ICS súlyosbíthat. A proteolitikus enzimek, például az elasztáz és a mátrix metalloproteináz felszabadulása a neutrofilekből összefüggésbe hozható a betegség progressziójával és a tüdőfunkció csökkenésével COPD-ben.

A VIZSGÁLAT INDOKLÁSA Feltételezhető, hogy a tiotropium és az olodaterol kombinációja ideális kezelési lehetőség lehet neutrofil COPD-s betegek számára, mivel

• A tiotropiumról és az olodaterolról kimutatták, hogy potenciálisan jótékony hatást fejt ki a neutrofil gyulladás visszaszorításában, anélkül, hogy károsítaná a baktériumölést.
• Ezek a hatások visszafordíthatják az inhalált kortikoszteroidok káros hatását a légúti neutrofilek működésére és a mikrobiomára.

Különösen az olodaterolt értékelték egerekben és tengerimalacokban a neutrofil tüdőgyulladás cigarettafüst- és lipopoliszacharid-indukált modelljein. Az eredmények azt mutatták, hogy az olodaterol elnyomja a neutrofilek tüdőben való felszaporodását (akár 90%-kal), miközben megőrzi a kemotaktikus funkciót (ami szükséges a kórokozók hatékony fagocitózisához). A tiotropiumot szintén alaposan vizsgálták, és ismert, hogy számos in vivo modellben gátolja a neutrofilek toborzását és a neutrofil függő átalakulást, és szinergikusan működhet az olodaterollal a neutrofilek tüdőben való visszatartásának csökkentésében.

Ez a kiterjedt preklinikai munka indokolttá teszi az olodaterol/tiotropium humán alanyokon végzett vizsgálatát, hogy értékeljék a neutrofil gyulladásra gyakorolt ​​hatását. Ezzel az olodaterol/tiotropium kombináció a neutrofil COPD-ben szenvedő betegek első vonalbeli terápiája lehet.

Ez a vizsgálat a korábban ICS-vel kezelt COPD-s betegek kezelését hasonlítja össze tiotropium/olodaterol kombinációra vagy flutikazon-furoát/vilanterol kombinációra randomizálva. A kísérlet célja ezen gyógyszereknek a tüdő mikrobiotára és a légúti neutrofilek működésére gyakorolt ​​in vivo hatásának értékelése. Különösen arra számítunk, hogy a 6 hónapos olodaterollal/tiotrópiummal végzett kezelés csökkenti a légúti bakteriális terhelést (a neutrofilek helyreállt funkciója révén, amely lehetővé teszi a neutrofilek számára a légúti baktériumok elpusztítását), a mikrobiota diverzitásának növekedését, a Haemophilus influenzae fokozott ex vivo elpusztítását és csökkentette a neutrofil légúti gyulladás markereit.

HIPOTÉZIS A tiotropium és olodaterol kombinációs kezelés a flutikazon-furoáthoz és a vilanterolhoz képest a légúti bakteriális terhelés csökkenését eredményezi 6 hónapos korban. A csökkent bakteriális terhelés a légúti mikrobiota javulásával, valamint a neutrofil gyulladás markereinek csökkenésével és a neutrofil funkció helyreállításával jár együtt.