Undersøgelse af KOL-resultater, genomik og neutrofil inflammation med Tiotropium og Olodaterol (INCOGNITO)

BAGGRUND Inhalerede kortikosteroider (ICS) ordineres almindeligvis til patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), men deres rolle i behandlingen af ​​KOL bliver i øjeblikket reevalueret i lyset af ny evidens og fremkomsten af ​​alternative behandlinger. Nylige bekymringer er blevet udtrykt over sikkerheden af ​​ICS ved KOL efter adskillige randomiserede kontrollerede forsøg med fluticasonpropionat og fluticasonfuroat, der viser en stigning i antallet af lungebetændelse som en bivirkning. Adskillige systematiske reviews og observationsstudier bekræfter en sammenhæng mellem ICS-brug og risiko for lungebetændelse.

En række post-hoc analyser af store randomiserede kontrollerede forsøg med ICS/langtidsvirkende beta-agonister (LABA) eller ICS alene har antydet, at fordelene ved ICS i form af reduktion af eksacerbation og forebyggelse af lungefunktionsnedgang er begrænset til en undergruppe af patienter med eosinofil luftvejsbetændelse. Eosinofiler er meget følsomme over for ICS, og der er derfor en overbevisende begrundelse for denne sammenhæng, og derfor er der en ny konsensus om, at ICS bør forbeholdes de patienter med eosinofil sygdom. Dette kan identificeres på grundlag af blodets eosinofiltal, selvom den præcise afskæring endnu ikke er fastlagt. Dette er stærkt understøttet af en post-hoc-analyse af det WISDOM randomiserede kontrollerede forsøg med ICS-abstinenser, hvor ICS-abstinenser kun var forbundet med en stigning i eksacerbationer over blodets eosinofiltal på 300 celler pr. ul. I FLAME-studiet, som udelukkede patienter med meget høje eosinofiltal, var LABA/langtidsvirkende muskarine antagonister (LAMA) ICS/LABA overlegne med hensyn til at reducere eksacerbationer.

Hvis der er en voksende konsensus om behandlingen af ​​"eosinofil KOL", så er det udækkede behov i behandlingen af ​​KOL for størstedelen af ​​patienter, der har neutrofil luftvejsbetændelse. Neutrofil inflammation reagerer ikke på inhalerede kortikosteroider, og der er faktisk in vitro-evidens for, at inhalerede kortikosteroider kan forværre neutrofil inflammation ved at forsinke neutrofil apoptose. Neutrofil inflammation er forbundet med forstyrrelse af lungemikrobiomet med overvækst af proteobakterier, en proces, der kan forværres af ICS. Frigivelse af proteolytiske enzymer såsom elastase og matrix metalloproteinase fra neutrofiler er forbundet med sygdomsprogression og lungefunktionsnedgang i KOL.

RATIONALE FOR STUDIE Det antages, at kombinationen af ​​tiotropium og olodaterol kan være en ideel behandlingsmulighed for patienter med neutrofil KOL, fordi

• Tiotropium og olodaterol har begge vist sig at have potentielt gavnlige virkninger til at undertrykke neutrofil inflammation uden at forringe bakteriedræbning
• Disse virkninger kan vende den skadelige virkning af inhalerede kortikosteroider på luftvejs neutrofil funktion og mikrobiomet.

Især olodaterol blev evalueret i cigaretrøg- og lipolpolysaccharid-inducerede modeller af neutrofil lungebetændelse hos mus og marsvin. Resultaterne viste, at Olodaterol undertrykker neutrofilrekruttering til lungen (med op til 90%), samtidig med at kemotaktisk funktion bevares (som er nødvendig for effektiv fagocytose af patogener). Tiotropium er også blevet grundigt undersøgt og er kendt for at undertrykke neutrofilrekruttering og neutrofilafhængig remodellering i en række in vivo-modeller og kan arbejde synergistisk med olodaterol til at reducere neutrofilretention i lungen.

Dette omfattende prækliniske arbejde retfærdiggør en undersøgelse af olodaterol/tiotropium hos mennesker, der evaluerer dets indvirkning på neutrofil inflammation. Dette kunne etablere kombinationen af ​​olodaterol/tiotropium som førstelinjebehandling til patienter med neutrofil KOL.

Dette forsøg vil sammenligne behandling af patienter med KOL tidligere behandlet med ICS randomiseret til enten tiotropium/olodaterol kombination eller fluticasonfuroat/vilanterol kombination. Formålet med forsøget er at evaluere in vivo-effekter af disse lægemidler på lungemikrobiota og luftvejsneutrofil funktion. Især forventer vi, at 6 måneders behandling med olodaterol/tiotropium vil resultere i en reduceret luftvejsbakteriebelastning (gennem genoprettet neutrofil funktion, der gør det muligt for neutrofiler at dræbe luftvejsbakterier), en stigning i mikrobiota-diversiteten, en forbedret ex-vivo-drab af Haemophilus influenzae og reducerede markører for neutrofil luftvejsbetændelse.

HYPOTESE Tiotropium og olodaterol kombinationsbehandling vil resultere i en reduceret luftvejsbakteriebelastning efter 6 måneder sammenlignet med fluticasonfuroat og vilanterol. Den reducerede bakteriebelastning vil være forbundet med forbedringer i luftvejsmikrobiotaen og reducerede markører for neutrofil inflammation og genoprettet neutrofil funktion.