Tiotropium 및 Olodaterol을 사용한 COPD 결과, 유전체학 및 호중구성 염증 조사 (INCOGNITO)

흡입 코르티코스테로이드(ICS)는 일반적으로 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자에게 처방되지만, COPD 관리에서 이들의 역할은 현재 새로운 증거 및 대체 치료법의 출현에 비추어 재평가되고 있습니다. 플루티카손 프로피오네이트와 플루티카손 푸로에이트에 대한 여러 무작위 대조 시험에서 부작용으로 폐렴 발생률이 증가한 것으로 나타난 후 COPD에서 ICS의 안전성에 대한 우려가 최근 제기되었습니다. 여러 체계적 검토 및 관찰 연구에서 ICS 사용과 폐렴 위험 사이의 연관성이 확인되었습니다.

ICS/지속 작용 베타 작용제(LABA) 또는 ICS 단독의 대규모 무작위 대조 시험에 대한 일련의 사후 분석은 악화 감소 및 폐 기능 감소 예방 측면에서 ICS의 이점이 호산구성 기도 염증. 호산구는 ICS에 매우 민감하므로 이 연관성에 대한 설득력 있는 근거가 있으며, 따라서 ICS가 호산구성 질환이 있는 환자를 위해 예약되어야 한다는 새로운 합의가 이루어지고 있습니다. 이것은 정확한 컷오프가 아직 결정되지 않았지만 혈중 호산구 수를 기준으로 확인할 수 있습니다. 이는 ICS 철회가 ul당 300개 세포의 혈액 호산구 수 이상의 악화 증가와만 관련이 있는 ICS 철회에 대한 WISDOM 무작위 통제 시험의 사후 분석에 의해 강력하게 뒷받침됩니다. 또한 호산구 수가 매우 높은 환자를 배제한 FLAME 연구에서 LABA/지속형 무스카린 길항제(LAMA)는 악화 감소 측면에서 ICS/LABA보다 우수했습니다.

"호산구성 COPD"의 치료에 관한 새로운 합의가 있는 경우, COPD 관리에서 충족되지 않은 요구는 호중구성 기도 염증이 있는 대부분의 환자를 위한 것입니다. 호중구성 염증은 흡입된 코르티코스테로이드에 반응하지 않으며 실제로 흡입된 코르티코스테로이드가 호중구 아폽토시스를 지연시켜 호중구 염증을 악화시킬 수 있다는 시험관 내 증거가 있습니다. 호중구성 염증은 ICS에 의해 악화될 수 있는 과정인 프로테오박테리아의 과증식으로 인한 폐 미생물군의 무질서와 관련이 있습니다. 호중구에서 elastase 및 matrix metalloproteinase와 같은 단백질 분해 효소의 방출은 COPD에서 질병 진행 및 폐 기능 저하와 관련이 있습니다.

연구의 근거 티오트로피움과 올로다테롤의 병용은 다음과 같은 이유로 호중구 COPD 환자에게 이상적인 치료 옵션이 될 수 있다고 가정합니다.

• 티오트로피움과 올로다테롤은 둘 다 박테리아 살상을 손상시키지 않으면서 호중구성 염증을 억제하는 데 잠재적으로 유익한 효과가 있는 것으로 나타났습니다.
• 이러한 효과는 흡입용 코르티코스테로이드가 기도 호중구 기능과 마이크로바이옴에 미치는 해로운 영향을 역전시킬 수 있습니다.

특히 올로다테롤은 마우스 및 기니피그에서 호중구 폐 염증의 담배 연기 및 리폴다당류 유도 모델에서 평가되었습니다. 결과는 올로다테롤이 화학주성 기능(병원체의 효과적인 식균작용에 필요함)을 보존하면서 폐로의 호중구 동원을 억제(최대 90%까지)하는 것으로 나타났습니다. 티오트로피움은 또한 광범위하게 조사되었고 많은 생체 내 모델에서 호중구 모집 및 호중구 의존적 리모델링을 억제하는 것으로 알려져 있으며 폐에서 호중구 보유를 감소시키는 데 올로다테롤과 상승적으로 작용할 수 있습니다.

이 광범위한 전임상 작업은 호중구성 염증에 미치는 영향을 평가하는 인간 대상의 올로다테롤/티오트로피움 연구를 정당화합니다. 이것은 호중구성 COPD 환자를 위한 1차 치료제로서 올로다테롤/티오트로피움의 조합을 확립할 수 있습니다.

이 시험은 티오트로피움/올로다테롤 조합 또는 플루티카손 푸로에이트/빌란테롤 조합에 무작위배정된 ICS로 이전에 치료받은 COPD 환자의 치료를 비교합니다. 실험의 목적은 폐 미생물군과 기도 호중구 기능에 대한 이러한 약물의 생체 내 효과를 평가하는 것입니다. 특히, 우리는 올로다테롤/티오트로피움으로 6개월 치료하면 기도 세균 부하가 감소하고(호중구가 기도 세균을 죽일 수 있도록 호중구 기능 회복을 통해) 미생물 다양성이 증가하고 헤모필루스 인플루엔자균의 생체 외 사멸이 강화될 것으로 예상합니다. 호중구성 기도 염증의 마커 감소.

가설 티오트로피움과 올로다테롤 병용 치료는 플루티카손 푸로에이트와 빌란테롤에 비해 6개월에 기도 세균 부하를 감소시킬 것입니다. 감소된 박테리아 부하는 기도 미생물총의 개선 및 호중구 염증의 감소된 마커 및 회복된 호중구 기능과 관련될 것입니다.