Keuhkoahtaumatautien tulosten, genomiikan ja neutrofiilisen tulehduksen tutkiminen tiotropiumilla ja olodaterolilla (INCOGNITO)

TAUSTA Inhaloitavia kortikosteroideja (ICS) määrätään yleisesti potilaille, joilla on krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), mutta niiden roolia keuhkoahtaumataudin hoidossa arvioidaan parhaillaan uudelleen uusien todisteiden ja vaihtoehtoisten hoitomuotojen ilmaantumisen valossa. Viime aikoina on ilmaistu huolta ICS:n turvallisuudesta keuhkoahtaumatautiin useiden satunnaistettujen kontrolloitujen flutikasonipropionaatilla ja flutikasonifuroaatilla tehtyjen tutkimusten jälkeen, jotka osoittavat keuhkokuumeen lisääntymistä haittatapahtumana. Useat systemaattiset katsaukset ja havainnointitutkimukset vahvistavat yhteyden ICS:n käytön ja keuhkokuumeriskin välillä.

Useat post-hoc-analyysit suurista satunnaistetuista kontrolloiduista ICS-/pitkävaikutteisia beeta-agonisteja (LABA) tai ICS-tutkimuksia koskevista tutkimuksista ovat osoittaneet, että ICS:n hyödyt pahenemisen vähentämisessä ja keuhkojen toiminnan heikkenemisen ehkäisyssä rajoittuvat potilaiden alaryhmään, joilla on eosinofiilinen hengitysteiden tulehdus. Eosinofiilit ovat erittäin herkkiä ICS:lle, ja siksi tälle yhteydelle on vakuuttava perustelu, ja siksi vallitsee yksimielisyys siitä, että ICS tulisi varata potilaille, joilla on eosinofiilinen sairaus. Tämä voidaan tunnistaa veren eosinofiilimäärän perusteella, vaikka tarkka raja on vielä määrittämättä. Tätä tukee vahvasti post-hoc-analyysi satunnaistetusta kontrolloidusta WISDOM-tutkimuksesta ICS-vieroitustutkimuksesta, jossa ICS-vieroitus liittyi vain pahenemisvaiheiden lisääntymiseen yli veren eosinofiilien määrän 300 solua per ul. Lisäksi FLAME-tutkimuksessa, jossa suljettiin pois potilaat, joilla oli erittäin korkea eosinofiilien määrä, LABA/pitkävaikutteiset muskariiniantagonistit (LAMA) olivat parempia kuin ICS/LABA pahenemisvaiheiden vähentämisessä.

Jos "eosinofiilisen COPD:n" hoidosta vallitsee yksimielisyys, keuhkoahtaumatautien hoidon tarpeet ovat suurimmalla osalla potilaista, joilla on neutrofiilinen hengitystietulehdus. Neutrofiilinen tulehdus ei reagoi inhaloitaviin kortikosteroideihin, ja todellakin on in vitro todisteita siitä, että inhaloitavat kortikosteroidit voivat pahentaa neutrofiilistä tulehdusta viivästyttämällä neutrofiilien apoptoosia. Neutrofiilinen tulehdus liittyy keuhkojen mikrobiomin häiriintymiseen proteobakteerien liikakasvuun, prosessiin, jota ICS voi pahentaa. Proteolyyttisten entsyymien, kuten elastaasin ja matriksin metalloproteinaasin, vapautuminen neutrofiileistä liittyy taudin etenemiseen ja keuhkojen toiminnan heikkenemiseen COPD:ssä.

TUTKIMUKSEN PERUSTELUT Oletetaan, että tiotropiumin ja olodaterolin yhdistelmä voi olla ihanteellinen hoitovaihtoehto potilaille, joilla on neutrofiilinen keuhkoahtaumatauti, koska

• Tiotropiumilla ja olodaterolilla on molemmilla osoitettu olevan potentiaalisesti edullisia vaikutuksia neutrofiilisen tulehduksen tukahduttamisessa heikentämättä bakteerien tappamista
• Nämä vaikutukset voivat kumota inhaloitavien kortikosteroidien haitallisen vaikutuksen hengitysteiden neutrofiilien toimintaan ja mikrobiomiin.

Erityisesti olodaterolia arvioitiin tupakansavun ja lipolpolysakkaridien aiheuttamissa neutrofiilien keuhkotulehduksen malleissa hiirillä ja marsuilla. Tulokset osoittivat, että Olodaterol estää neutrofiilien kerääntymistä keuhkoihin (jopa 90 %) säilyttäen samalla kemotaktisen toiminnan (jota tarvitaan patogeenien tehokkaaseen fagosytoosiin). Tiotropiumia on myös tutkittu laajasti, ja sen tiedetään estävän neutrofiilien lisääntymistä ja neutrofiiliriippuvaista uudelleenmuodostumista useissa in vivo -malleissa ja se voi toimia synergistisesti olodaterolin kanssa neutrofiilien pidättymisen vähentämisessä keuhkoissa.

Tämä laaja prekliininen työ oikeuttaa olodaterolin/tiotropiumin tutkimuksen ihmisillä arvioiden sen vaikutusta neutrofiiliseen tulehdukseen. Tämä voisi tehdä olodaterolin/tiotropiumin yhdistelmästä ensilinjan hoidon neutrofiilistä keuhkoahtaumatautia sairastaville potilaille.

Tässä tutkimuksessa verrataan keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden hoitoa, joita on aiemmin hoidettu ICS:llä, ja jotka on satunnaistettu joko tiotropium/olodateroli-yhdistelmään tai flutikasonifuroaatti/vilanteroli-yhdistelmään. Tutkimuksen tavoitteena on arvioida näiden lääkkeiden in vivo -vaikutuksia keuhkojen mikrobiotaan ja hengitysteiden neutrofiilien toimintaan. Odotamme erityisesti, että kuuden kuukauden olodateroli/tiotropium-hoito johtaa hengitysteiden bakteerikuormituksen vähenemiseen (neutrofiilien toiminnan palautumisen ansiosta, jolloin neutrofiilit voivat tappaa hengitysteiden bakteereja), mikrobiotan monimuotoisuuden lisääntymisen, Haemophilus influenzaen lisääntyneen ex vivo -tappamisen ja vähentyneet neutrofiilisen hengitystietulehduksen merkkiaineet.

HYPOTEESI Tiotropiumin ja olodaterolin yhdistelmähoito vähentää hengitysteiden bakteerikuormitusta 6 kuukauden kohdalla verrattuna flutikasonifuroaattiin ja vilanteroliin. Vähentynyt bakteerikuormitus liittyy hengitysteiden mikrobiotan paranemiseen ja neutrofiilisen tulehduksen vähentymiseen ja neutrofiilien toiminnan palautumiseen.