Исследование исходов ХОБЛ, геномики и нейтрофильного воспаления при применении тиотропия и олодатерола (INCOGNITO)

ПРЕДПОСЫЛКИ Ингаляционные кортикостероиды (ИКС) обычно назначают пациентам с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), но их роль в лечении ХОБЛ в настоящее время переоценивается в свете новых данных и появления альтернативных методов лечения. Недавно были высказаны опасения по поводу безопасности ИГКС при ХОБЛ после нескольких рандомизированных контролируемых исследований флутиказона пропионата и флутиказона фуроата, продемонстрировавших увеличение частоты пневмонии как нежелательного явления. Несколько систематических обзоров и обсервационных исследований подтверждают связь между применением ИГКС и риском развития пневмонии.

Серия апостериорных анализов крупных рандомизированных контролируемых исследований ИГКС/бета-агонистов длительного действия (ДДБА) или только ИГКС показала, что преимущества ИГКС с точки зрения уменьшения частоты обострений и предотвращения снижения функции легких ограничены подгруппой пациентов с эозинофильное воспаление дыхательных путей. Эозинофилы очень чувствительны к ИКС, поэтому существует убедительное обоснование этой связи и, следовательно, появляется консенсус в отношении того, что ИКС следует зарезервировать для пациентов с эозинофильным заболеванием. Это можно определить на основе количества эозинофилов в крови, хотя точный порог еще предстоит определить. Это убедительно подтверждается апостериорным анализом рандомизированного контролируемого исследования WISDOM по отмене ICS, в котором отмена ICS была связана только с увеличением числа обострений выше уровня эозинофилов в крови выше 300 клеток на мкл. Кроме того, в исследовании FLAME, из которого были исключены пациенты с очень высоким числом эозинофилов, ДДБА/антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия (ДДАД) превосходили ИКС/ДДБА с точки зрения снижения частоты обострений.

Если существует консенсус в отношении лечения «эозинофильной ХОБЛ», то неудовлетворенная потребность в лечении ХОБЛ касается большинства пациентов с нейтрофильным воспалением дыхательных путей. Нейтрофильное воспаление не реагирует на ингаляционные кортикостероиды, и действительно существуют данные in vitro о том, что ингаляционные кортикостероиды могут усугублять нейтрофильное воспаление, замедляя апоптоз нейтрофилов. Нейтрофильное воспаление связано с нарушением микробиома легких с чрезмерным ростом протеобактерий, процесс, который может усугубляться ИКС. Высвобождение протеолитических ферментов, таких как эластаза и матриксная металлопротеиназа, из нейтрофилов связано с прогрессированием заболевания и снижением функции легких при ХОБЛ.

ОБОСНОВАНИЕ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ Предполагается, что комбинация тиотропия и олодатерола может быть идеальным вариантом лечения пациентов с нейтрофильной ХОБЛ, поскольку

• Было показано, что тиотропий и олодатерол обладают потенциально полезными эффектами в подавлении нейтрофильного воспаления без нарушения уничтожения бактерий.
• Эти эффекты могут обратить вспять пагубное воздействие ингаляционных кортикостероидов на функцию нейтрофилов дыхательных путей и микробиом.

В частности, олодатерол оценивали на моделях нейтрофильного воспаления легких у мышей и морских свинок, индуцированного сигаретным дымом и липолполисахаридом. Результаты показали, что олодатерол подавляет рекрутирование нейтрофилов в легкие (до 90%) при сохранении хемотаксической функции (что необходимо для эффективного фагоцитоза патогенов). Тиотропий также был тщательно исследован и, как известно, подавляет рекрутирование нейтрофилов и нейтрофильное зависимое ремоделирование в ряде моделей in vivo и может действовать синергически с олодатеролом в снижении задержки нейтрофилов в легких.

Эта обширная доклиническая работа оправдывает исследование олодатерола/тиотропия на людях с целью оценки его влияния на нейтрофильное воспаление. Это может установить комбинацию олодатерола/тиотропия в качестве терапии первой линии для пациентов с нейтрофильной ХОБЛ.

В этом испытании будет проведено сравнение лечения пациентов с ХОБЛ, ранее получавших ИГКС, рандомизированных для получения комбинации тиотропий/олодатерол или комбинации флутиказона фуроат/вилантерол. Целью исследования является оценка влияния этих препаратов in vivo на микробиоту легких и функцию нейтрофилов дыхательных путей. В частности, мы ожидаем, что 6-месячное лечение олодатеролом/тиотропием приведет к снижению бактериальной нагрузки дыхательных путей (благодаря восстановлению функции нейтрофилов, позволяющей нейтрофилам убивать бактерии дыхательных путей), увеличению разнообразия микробиоты, усиленному уничтожению Haemophilus influenzae ex-vivo и снижение маркеров нейтрофильного воспаления дыхательных путей.

ГИПОТЕЗА Комбинированное лечение тиотропием и олодатеролом приведет к снижению бактериальной нагрузки дыхательных путей через 6 месяцев по сравнению с флутиказона фуроатом и вилантеролом. Снижение бактериальной нагрузки будет связано с улучшением микробиоты дыхательных путей, снижением маркеров нейтрофильного воспаления и восстановлением функции нейтрофилов.