聚焦超声治疗残端神经瘤以缓解慢性截肢后神经性疼痛

一、背景：

2005 年，估计有 160 万人生活在肢体丧失 (3) 中。 高达 70% 的截肢患者会出现慢性幻肢/残肢痛。 对截肢后疼痛的病理生理学基础的最新理解表明，通过再生发芽形成神经瘤，导致异位传入输入增加是 NP 中涉及的主要机制。 截肢后疼痛通常是持续性的，对治疗有抵抗力并导致相当大的残疾。 因此，需要新的“抗神经瘤”治疗。

磁共振引导聚焦超声 (MRgFUS) 是一种结合了两种技术的非侵入性手术：

• 聚焦超声 (FUS) 波在精确的焦点处转换为热能，导致组织温度升高，从而导致组织的不可逆热消融。

• MRI：组织和超声波束的实时三维成像通过允许：

  • 治疗的解剖计划。
  • 实时热成像能够对周围组织进行成像。 MRgFUS 的安全性和有效性已在一项前瞻性、随机 (3:1)、双臂、假手术对照、多中心、国际临床研究中得到证明，该研究具有假手术交叉选项，适用于不适合的转移性骨痛患者放射治疗的候选人。 MRgFUS 患者的比例比对照组高得多（65.2% 对 18.9%）。

二。宗旨：

提供有关聚焦超声手术消融慢性神经性疼痛截肢者残端神经瘤的疗效（减轻疼痛）和安全性的初步信息。

三、参加者：

该研究将包括 10 名患有慢性幻肢/残肢痛的截肢者。

纳入标准

1. 18 岁及以上的男性和女性截肢者
2. 能够并愿意同意并能够参加所有研究访问的患者
3. 患有截肢后幻肢/残肢痛至少 3 个月的患者
4. 在入组前 3 天内，无论是否使用药物，0-10 数字疼痛量表 (NPS) 的平均疼痛强度≥ 4 的患者
5. 目标（治疗）病灶距皮肤深度超过 10 毫米的患者
6. 靶向（治疗的）神经瘤通过非对比 MRI 清晰可见，并且 ExAblate MRgFUS 设备可访问排除标准

1. 患有任何预计会阻碍他们完成本研究的急性或不稳定医疗状况的患者 2. 患有 MR 成像标准禁忌症的患者。 3. 已知对 MRI 造影剂不耐受或过敏（例如 钆或 Magnevist），包括晚期肾病 4. 不能或不愿意在治疗期间忍受所需的长时间静止姿势的个体 5. 在过去 30 天内正在或已经参加另一项临床试验 6. 持续性无法区分的疼痛患者（疼痛来源无法识别） 7. 神经瘤距离皮肤、血管或骨骼 < 10 毫米的患者 8. 受影响肢体中有超过三个神经瘤的患者 9. 非对比 MRI 看不到靶向（治疗的）神经瘤 10 . 由于疤痕组织或任何其他原因，ExAblate 无法接近靶向神经瘤

四、研究设计 可能符合研究资格的患者将在进一步评估之前获得知情同意书以供签署。 接受者将签署知情同意书、完成研究问卷并根据纳入/排除标准进行评估。 具体来说，将获得完整的病史以确定患者的一般健康状况、当前症状、他们当前镇痛剂摄入的频率和剂量等。将建立基线疼痛评分。 如果在评估前六个月内没有进行，将对残肢进行造影 MRI。 不符合研究标准的患者将作为筛选失败退出研究，并且不包括在分析中。 所有符合条件的患者将在治疗日完成基线 MRI 检查。 任何不符合成像研究标准的患者将作为筛选失败退出。

符合条件的患者将继续接受 ExAblate 治疗。 然后将对这些患者进行为期 6 个月的 ExAblate 治疗后随访；患者将在治疗后 1、3 天、1 和 2 周以及 1、3 和 6 个月时完成研究随访问卷。 随访将在治疗后 1 周以及 1、3 和 6 个月进行，以评估他们的疼痛状况、生活质量和安全性。 将收集有关用于管理截肢后 NP 的镇痛剂摄入剂量和频率的数据。

结果测量 主要终点：连续 3 天测量的平均每日疼痛强度相对于基线的变化，数值疼痛量表 (NPS) 是一种 11 分的数字评分量表。

次要终点：

• NPS 连续 3 天测量的最大每日疼痛强度相对于基线的变化。
• NPS 连续 3 天测量的最低每日疼痛强度相对于基线的变化。
• 用于截肢后 NP 的镇痛药物消耗基线的变化（即增加、不变、减少）。
• 简式麦吉尔疼痛问卷 (SF-MPQ) 评分相对于基线的变化
• 匹兹堡睡眠质量指数 (PSQI) 基线的变化。
• 欧洲生活质量五维 (EQ-5D) 问卷基线的变化。
• 与简要疼痛清单 (BPI) 中的基线相比的变化。
• 临床医生对基线变化的总体印象。
• 患者对基线变化的整体印象。
• 经治疗的神经瘤的 MRI 结果相对于基线的变化。

治疗程序

• 将进行基线 MRI 检查（无造影剂）以确定神经瘤的大小、位置和范围以及设备的可及性，并评估患者在 ExAblate 手术过程中的合作能力。 如果此时确定患者不符合所有纳入和排除标准且无法治疗，则患者将退出研究。 这些患者将被视为筛选失败，不会被纳入任何安全性或疗效终点分析。
• 如果患者符合所有研究标准，则患者将在同一 MRI 检查期间接受 ExAblate 治疗。
• IV 线将被定位用于药物输送，并将在整个过程中保持不变。 将使用标准 MR 兼容监测设备在整个过程中保持对心率和 pO2 的监测。 将在治疗路径中仔细检查患者的皮肤是否有毛发。 如有必要，将去除治疗区域周围的毛发，并清洁皮肤，例如用酒精清洁任何油性皮肤产品。 脱气水和可能的声学凝胶垫将被放置在换能器窗口的顶部以产生声学耦合。
• 患者将根据计划的治疗区域以选定的位置放置在 ExAblate 治疗床上。 患者的治疗区域可以放置在专用成像线圈中，并定位在治疗位置的磁铁中。
• 将在所有三个方向上使用 T2 和 T1 加权序列执行 MRI 扫描，以定位和测量待治疗的目标神经瘤。
• 任何先前的疤痕都将在图像上识别出来，并且超声治疗计划将尽可能避免超声穿过疤痕。
• 如果要治疗的神经瘤在 MR 图像上是可识别的，可以通过治疗设备访问，并且患者符合所有纳入和排除标准，治疗计划将开始。
• 医生将追踪目标区域的神经瘤。
• 医生将使用来自一个或多个扫描方向的 MR 图像使用以下指南绘制治疗体积：
• 最多可以治疗三个边界清楚的神经瘤。
• 神经瘤的中心点（取决于患者的解剖结构）将以低热剂量进行超声处理，以验证患者的靶向准确性。 目标放置和换能器定位将根据需要进行调整。
• 如果此时确定患者不能接受治疗，他或她将被从磁体中撤出，并且 IV 线和脉搏血氧仪将被移除。 患者将被带到恢复区进行观察和释放。 随访将包括在治疗后 1 周打电话。 这些患者将被视为筛选失败，将不包括在疗效分析中。
• 在进行任何治疗超声之前，患者将接受镇痛和镇静或其他减轻疼痛和限制患者活动的措施，并有助于缓解焦虑和幽闭恐惧症。 在整个过程中将保持监测心率和 pO2 饱和度。
• 治疗将开始。 超声处理将在连续的点上进行 [超声持续时间在 15 - 60 秒之间]。 每次超声处理的效果将通过 MR 使用相图成像进行测量，反映质子共振频率随温度的变化。 声功率将在整个治疗过程中进行调整，以根据目标神经瘤的 MR 热图像实现 65 至 85 度的温度。
• 超声处理将持续进行，直到规定的目标区域得到治疗。 目标是从第 1 次到最后一次超声处理的总时间限制在 180 分钟或患者耐受范围内。
• 如果使用治疗能量可以执行的计划超声处理不超过 3 次，则这些患者将被视为筛选失败，并且不会包括在意向治疗分析中。 但是，它们将被添加到安全分析中。 终止治疗的标准包括患者对治疗的不耐受、由于患者运动或治疗医师的决定导致的靶向困难。
• 治疗后立即进行一系列 MR 扫描。 扫描将包括 T2 加权序列和 T1 加权对比增强序列，以评估一般解剖结构和评估治疗效果。
• 患者将被带离治疗台，并被护送至康复区进行观察，直至出院。
• 在研究期间进行的所有 MR 检查将被存档以供以后分析。
• 如果在治疗期间，医生没有完成计划的治疗，并确定在第二次治疗中继续治疗对患者有益，则第二次治疗可在治疗后两 (2) 周内完成第一次治疗。 然而，根据该方案最多可以治疗三个疼痛性神经瘤，第二次治疗的目的是完成原定的治疗计划。 由于治疗部位的持续疼痛或额外疼痛病变的治疗，该方案不允许进行第二次治疗。 第二次治疗的准备程序与第一次相同。 在两 (2) 周内不应进行超过两次的治疗。

随访 电话随访将在治疗后 1 天、3 天和 2 周完成。 ExAblate 治疗后 1 周以及 1、3 和 6 个月将完成门诊就诊。 将评估患者的一般健康状况、疗效测量以及可能在随访期间发生的与设备/程序相关的 AE。 还将收集有关用于管理 NP 的镇痛剂摄入剂量和频率的其他数据。 对于电话访问，研究人员将联系患者，询问AE，并根据疼痛问卷、止痛药摄入量询问患者。 然后，研究人员将在填好的表格上签名并注明日期。 治疗后四个月将进行随访 MRI，以评估对治疗神经瘤的影响。