Trattamento con ultrasuoni focalizzati dei neuromi del moncone per il sollievo dal dolore neuropatico cronico post-amputazione

I. CONTESTO:

Nel 2005, si stimava che 1,6 milioni di persone vivessero con la perdita di un arto (3). Fino al 70% dei pazienti sottoposti ad amputazione di un arto sviluppa dolore cronico da arto fantasma/residuo. Una comprensione allo stato dell'arte delle basi fisiopatologiche alla base del dolore post-amputazione suggerisce che la formazione di neuroma mediante germogliamento rigenerativo, che porta a un aumento dell'input afferente ectopico, è il meccanismo predominante coinvolto nella NP. Il dolore post-amputazione è spesso persistente, resistente al trattamento e porta a una notevole disabilità. Pertanto, sono necessari nuovi trattamenti "anti-nueromi".

L'ultrasuono focalizzato guidato dalla risonanza magnetica (MRgFUS) è ​​una procedura non invasiva che combina due tecnologie:

• Le onde ultrasoniche focalizzate (FUS) che vengono convertite in energia termica in un preciso punto focale, provocano un aumento della temperatura del tessuto, con conseguente ablazione termica irreversibile del tessuto.

• MRI: L'imaging tridimensionale del tessuto e del fascio di ultrasuoni in tempo reale migliora la sicurezza e l'efficacia della procedura consentendo:

  • Pianificazione anatomica del trattamento.
  • L'imaging termico in tempo reale consente di osservare e dei tessuti circostanti. La sicurezza e l'efficacia di MRgFUS è stata dimostrata in uno studio clinico internazionale prospettico, randomizzato (3:1), a due bracci, controllato con sham, multicentrico, con un'opzione sham-crossover in pazienti con dolore osseo metastatico, che non erano idonei candidati alla radioterapia. Una percentuale molto più alta di pazienti con MRgFUS rispetto ai controlli era responder (65,2% vs 18,9%).

II. OBIETTIVI:

Fornire le prime informazioni sull'efficacia (riduzione del dolore) e sulla sicurezza della chirurgia ad ultrasuoni focalizzati per l'ablazione dei neuromi del moncone negli amputati con dolore neuropatico cronico.

III. PARTECIPANTI:

Lo studio includerà 10 amputati con dolore cronico dell'arto fantasma/residuo.

Criterio di inclusione

1. Uomini e donne amputati, dai 18 anni in su
2. Pazienti che sono in grado e disposti a dare il consenso e in grado di partecipare a tutte le visite di studio
3. Pazienti che soffrono di dolore agli arti fantasma/residuo post-amputazione da almeno 3 mesi
4. Paziente con intensità media del dolore su una scala numerica del dolore (NPS) 0-10 ≥ 4 durante un periodo di 3 giorni prima dell'arruolamento indipendentemente dall'uso di farmaci
5. Paziente la cui lesione mirata (trattata) è più profonda di 10 mm dalla pelle
6. Il neuroma mirato (trattato) è chiaramente visibile dalla risonanza magnetica senza mezzo di contrasto e dal dispositivo ExAblate MRgFUS accessibile Criteri di esclusione

1. Pazienti con qualsiasi condizione medica acuta o instabile che dovrebbe impedire loro di completare questo studio 2. Pazienti con controindicazioni standard per l'imaging RM. 3. Intolleranza o allergie note all'agente di contrasto MRI (ad es. Gadolinio o Magnevist) inclusa la malattia renale avanzata 4. Individui che non sono in grado o disposti a tollerare la posizione stazionaria prolungata richiesta durante il trattamento 5. Partecipano o hanno partecipato a un altro studio clinico negli ultimi 30 giorni 6. Pazienti con dolore persistente indistinguibile ( fonte del dolore non identificabile) 7. Pazienti il ​​cui neuroma è < 10 mm dalla pelle, dai vasi sanguigni o dalle ossa 8. Pazienti con più di tre neuromi nell'arto colpito 9. Il neuroma mirato (trattato) NON è visibile alla risonanza magnetica senza mezzo di contrasto 10 . Il neuroma mirato non è accessibile a ExAblate a causa del tessuto cicatriziale o per qualsiasi altro motivo

IV. DISEGNO DELLO STUDIO Ai pazienti potenzialmente idonei per lo studio verrà offerto un consenso informato da firmare prima di un'ulteriore valutazione. Coloro che accetteranno firmeranno il consenso informato, completeranno i questionari di studio e saranno valutati in termini di criteri di inclusione/esclusione. Nello specifico, sarà ottenuta una storia medica completa per determinare lo stato di salute generale del paziente, i sintomi attuali, la frequenza e il dosaggio dell'attuale assunzione di analgesici ecc. Verranno stabiliti i punteggi del dolore di base. Se non eseguita entro sei mesi prima della valutazione, verrà eseguita una risonanza magnetica con mezzo di contrasto del moncone. I pazienti che non soddisfano i criteri dello studio verranno esclusi dallo studio in quanto fallimenti dello screening e non saranno inclusi nelle analisi. Tutti i pazienti idonei completeranno un esame MRI di riferimento il giorno del trattamento. Qualsiasi paziente che non soddisfi i criteri dello studio all'Imaging verrà abbandonato per errore dello schermo.

I pazienti idonei procederanno al trattamento ExAblate. Questi pazienti saranno poi seguiti per 6 mesi dopo il trattamento ExAblate; i pazienti completeranno i questionari di follow-up dello studio a 1, 3 giorni, 1 e 2 settimane e 1, 3 e 6 mesi dopo i trattamenti. Le visite di follow-up si svolgeranno 1 settimana e 1, 3 e 6 mesi dopo il trattamento per valutare lo stato del dolore, la qualità della vita e la sicurezza. Verranno raccolti dati relativi al dosaggio e alla frequenza di assunzione di analgesici per la gestione della NP post amputazione.

Misure di esito Endpoint primario: variazione rispetto al basale dell'intensità media giornaliera del dolore, misurata per 3 giorni consecutivi, sulla scala numerica del dolore (NPS), una scala di valutazione numerica a 11 punti.

Endpoint secondari:

• Variazione rispetto al basale dell'intensità massima giornaliera del dolore, misurata per 3 giorni consecutivi, sull'NPS.
• Variazione rispetto al basale dell'intensità minima giornaliera del dolore, misurata per 3 giorni consecutivi, sull'NPS.
• Variazione rispetto al basale nel consumo di farmaci analgesici utilizzati per il NP post amputazione (cioè aumento, invariato, diminuzione).
• Variazione rispetto al basale nel punteggio del questionario sul dolore McGill in forma abbreviata (SF-MPQ).
• Variazione rispetto al basale nell'indice di qualità del sonno di Pittsburgh (PSQI).
• Variazione rispetto alla linea di base nel questionario europeo sulla qualità della vita a cinque dimensioni (EQ-5D).
• Cambiamento rispetto alla linea di base nel Brief Pain Inventory (BPI).
• Impressione globale di cambiamento del medico rispetto al basale.
• Impressione globale di cambiamento del paziente rispetto al basale.
• Variazione rispetto al basale nei risultati della risonanza magnetica nei neuromi trattati.

Procedura di trattamento

• Verranno eseguiti esami MRI di base (senza mezzo di contrasto) per identificare la dimensione, la posizione e l'estensione del neuroma e l'accessibilità del dispositivo, nonché per valutare la capacità del paziente di cooperare durante la procedura ExAblate. Se a questo punto viene stabilito che il paziente non soddisfa tutti i criteri di inclusione ed esclusione e non può essere trattato, il paziente verrà abbandonato dallo studio. Questi pazienti saranno considerati fallimenti dello screening e non saranno inclusi in nessuna delle analisi degli endpoint di sicurezza o efficacia.
• Se il paziente soddisfa tutti i criteri dello studio, verrà sottoposto al trattamento ExAblate durante la stessa sessione di esame MRI.
• Una linea IV sarà posizionata per la consegna dei farmaci e sarà mantenuta durante tutta la procedura. Il monitoraggio della frequenza cardiaca e della pO2 verrà mantenuto durante tutta la procedura utilizzando dispositivi di monitoraggio compatibili con RM standard. La pelle dei pazienti sarà attentamente esaminata per i capelli nel percorso di trattamento. Se necessario, i peli verranno rimossi intorno all'area da trattare e la pelle verrà pulita, ad esempio con alcool, da qualsiasi prodotto per la pelle a base di olio. L'acqua degassata e possibilmente un cuscinetto in gel acustico saranno posizionati sopra la finestra dei trasduttori per generare l'accoppiamento acustico.
• I pazienti saranno posizionati sul letto terapeutico ExAblate in una posizione selezionata in base all'area di trattamento pianificata. L'area di trattamento del paziente può essere collocata in una speciale bobina di imaging e posizionata nel magnete nella posizione di trattamento.
• Verrà eseguita una scansione MRI con sequenze pesate in T2 e T1 in tutti e tre gli orientamenti per localizzare e misurare il/i neuroma/i target da trattare.
• Qualsiasi cicatrice precedente sarà identificata sull'immagine e il piano di trattamento ad ultrasuoni sarà pianificato per evitare la sonicazione attraverso la cicatrice quando possibile.
• Se il/i neuroma/i da trattare è identificabile sulle immagini RM, accessibili dal dispositivo per il trattamento, e il paziente soddisfa tutti i criteri di inclusione ed esclusione, inizierà la pianificazione del trattamento.
• Il medico traccerà i neuromi nell'area mirata.
• Il medico disegnerà il volume del trattamento utilizzando immagini RM da uno o più orientamenti di scansione utilizzando le seguenti linee guida:
• Possono essere trattati fino a tre neuromi ben definiti.
• Un punto centrale sul neuroma (a seconda dell'anatomia del paziente) sarà sonicato con una bassa dose termica, per verificare l'accuratezza del targeting nel paziente. Il posizionamento del target e il posizionamento del trasduttore verranno regolati secondo necessità.
• Se a questo punto viene stabilito che il paziente non può essere trattato, verrà ritirato dal magnete e la linea IV e il pulsossimetro verranno rimossi. Il paziente verrà portato nell'area di recupero per l'osservazione e il rilascio. Il follow-up consisterà in una telefonata a 1 settimana dopo il trattamento. Questi pazienti saranno considerati fallimenti dello screening e non saranno inclusi nell'analisi di efficacia.
• Prima della somministrazione di qualsiasi sonicazione terapeutica, il paziente riceverà analgesia e sedazione o altre misure per ridurre il dolore e limitare il movimento del paziente e contribuire ad alleviare l'ansia e la claustrofobia. Il monitoraggio della frequenza cardiaca e della saturazione della pO2 sarà mantenuto durante tutta la procedura.
• Il trattamento inizierà. Le soniche verranno eseguite su punti successivi [durata della sonicazione tra 15 e 60 sec]. L'effetto di ogni sonicazione sarà misurato mediante RM utilizzando l'imaging della mappa di fase, che riflette il cambiamento dipendente dalla temperatura nella frequenza di risonanza del protone. La potenza acustica sarà regolata durante tutto il trattamento, per raggiungere una temperatura compresa tra 65 e 85 gradi dalle immagini termiche RM al neuroma mirato.
• Le sonicazioni continueranno fino a quando l'area mirata prescritta non sarà stata trattata. L'obiettivo è che il tempo totale dalla prima all'ultima sonicazione sia limitato a 180 minuti o alla tolleranza del paziente.
• Se non è possibile eseguire più di 3 sonicazioni pianificate utilizzando energie terapeutiche, questi pazienti saranno considerati fallimenti dello screening e non saranno inclusi nell'analisi intent-to-treat. Tuttavia, verranno aggiunti alle analisi di sicurezza. I criteri per interrompere il trattamento includono l'intolleranza del paziente al trattamento, le difficoltà mirate dovute al movimento del paziente o una decisione del medico curante.
• Immediatamente dopo il trattamento, verrà eseguita una serie di scansioni RM. La scansione includerà sequenze pesate in T2 e sequenze potenziate con mezzo di contrasto pesate in T1 per valutare l'anatomia generale e valutare l'effetto del trattamento.
• Il paziente verrà tolto dal lettino terapeutico e accompagnato in un'area di recupero per il periodo di osservazione in attesa del rilascio dall'ospedale.
• Tutti gli esami RM sostenuti durante lo studio verranno archiviati per analisi successive.
• Se durante la sessione di trattamento il medico non ha completato il trattamento pianificato e determina che sarebbe vantaggioso per il paziente continuare il trattamento in una seconda sessione, una seconda sessione di trattamento può essere completata entro due (2) settimane dalla primo trattamento. Tuttavia, con questo protocollo possono essere trattati fino a tre neuromi dolorosi e lo scopo del secondo trattamento è quello di completare il piano di trattamento originale. Questo protocollo non consente un secondo trattamento a causa del dolore continuo nel sito trattato o il trattamento di ulteriori lesioni dolorose. Le modalità di preparazione del secondo trattamento saranno le stesse del primo. Non devono essere eseguiti più di due trattamenti in un periodo di due (2) settimane.

Follow-up Le visite telefoniche di follow-up saranno completate a 1 e 3 giorni e 2 settimane dopo il trattamento. Le visite cliniche saranno completate a 1 settimana e 1, 3 e 6 mesi dopo il trattamento ExAblate. I pazienti saranno valutati per la salute generale, le misurazioni dell'efficacia e per gli eventi avversi correlati al dispositivo/procedura che potrebbero essersi verificati durante il periodo di follow-up. Saranno inoltre raccolti ulteriori dati riguardanti il ​​dosaggio e la frequenza di assunzione di analgesici per la gestione della NP. Per le visite telefoniche, il personale dello studio contatterà il paziente, chiederà informazioni sugli eventi avversi e interrogherà il paziente in base al questionario sul dolore, assunzione di farmaci antidolorifici. Il personale dello studio firmerà e apporrà la data ai moduli compilati. Quattro mesi dopo il trattamento verrà eseguita una risonanza magnetica di follow-up per valutare gli effetti sui neuromi trattati.