Fokusert ultralydbehandling av stumpneuromer for lindring av kroniske nevropatiske smerter etter amputasjon

I. BAKGRUNN:

I 2005 ble 1,6 millioner mennesker anslått å leve med tap av lemmer (3). Opptil 70 % av pasientene som gjennomgår amputasjon av lemmer utvikler kroniske fantom-/restersmerter. En state-of-art forståelse av det patofysiologiske grunnlaget som ligger til grunn for smerte etter amputasjon antyder at nevromdannelse ved regenerativ spiring, som fører til økt ektopisk afferent input, er den dominerende mekanismen involvert i NP. Smerter etter amputasjon er ofte vedvarende, behandlingsresistente og fører til betydelig funksjonshemming. Derfor er det nødvendig med nye "anti-nueromas"-behandlinger.

Magnetisk resonans-guidet fokusert ultralyd (MRgFUS) er en ikke-invasiv prosedyre som kombinerer to teknologier:

• Fokuserte ultralydbølger (FUS) som konverteres til termisk energi ved nøyaktig fokuspunkt, forårsaker vevstemperaturøkning, noe som resulterer i irreversibel termisk ablasjon av vevet.

• MR: Tredimensjonal avbildning av vevet og ultralydstrålen i sanntid forbedrer sikkerheten og effektiviteten til prosedyren ved å tillate:

  • Anatomisk planlegging av behandlingen.
  • Sanntids termisk bildebehandling muliggjør vevet og dets omkringliggende vev. Sikkerheten og effektiviteten til MRgFUS har blitt vist i en prospektiv, randomisert (3:1), to-arms, sham-kontrollert, multisenter, internasjonal klinisk studie med et sham-crossover-alternativ hos pasienter med metastaserende bensmerter, som ikke var egnet kandidater for strålebehandling. En mye høyere andel av MRgFUS-pasienter enn kontroller responderte (65,2 % mot 18,9 %).

II. MÅL:

Å gi innledende informasjon om effektiviteten (smertereduksjon) og sikkerheten til fokusert ultralydkirurgi for ablasjon av stumpneuromer hos amputerte med kroniske nevropatiske smerter.

III. DELTAKER:

Studien vil inkludere 10 amputerte med kroniske fantom-/restersmerter.

Inklusjonskriterier

1. Amputerte menn og kvinner, 18 år og eldre
2. Pasienter som kan og vil gi samtykke og kan møte på alle studiebesøk
3. Pasienter som lider av fantom-/restsmerter etter amputasjon i minst 3 måneder
4. Pasient med gjennomsnittlig smerteintensitet på en 0-10 numerisk smerteskala (NPS) ≥ 4 i løpet av en 3 dagers periode før påmelding uavhengig av medisinbruk
5. Pasient hvis målrettede (behandlede) lesjon er dypere enn 10 mm fra huden
6. Målrettet (behandlet) nevrom er tydelig synlig ved ikke-kontrast MR, og ExAblate MRgFUS enhet tilgjengelig eksklusjonskriterier

1. Pasienter med enhver akutt eller ustabil medisinsk tilstand som forventes å hindre dem i å fullføre denne studien 2. Pasienter med standard kontraindikasjoner for MR-avbildning. 3. Kjent intoleranse eller allergi mot MR-kontrastmidlet (f.eks. Gadolinium eller Magnevist) inkludert avansert nyresykdom 4. Individer som ikke er i stand til eller villige til å tolerere den nødvendige forlengede stasjonære stillingen under behandlingen 5. Deltar eller har deltatt i en annen klinisk studie de siste 30 dagene 6. Pasienter med vedvarende smerte som ikke kan skilles ( smertekilde uidentifiserbar) 7. Pasienter hvis nevrom er < 10 mm fra hud, blodårer eller bein 8. Pasienter med mer enn tre nevromer i det berørte lemmet 9. Målrettet (behandlet) nevrom er IKKE synlig ved ikke-kontrast MR 10 . Målrettet neuroma er ikke tilgjengelig for ExAblate på grunn av arrvev eller andre årsaker

IV. STUDIEDESIGN Pasienter som potensielt kvalifiserer for studien vil bli tilbudt et informert samtykke for å signere før videre evaluering. De som godtar vil signere det informerte samtykket, fylle ut spørreskjemaer og bli evaluert i forhold til inklusjons-/eksklusjonskriterier. Spesifikt vil en fullstendig sykehistorie bli innhentet for å bestemme pasientens generelle helsestatus, nåværende symptomer, hyppighet og dosering av deres nåværende smertestillende inntak osv. Baseline smertescore vil bli etablert. Hvis det ikke utføres innen seks måneder før evalueringen, vil en kontrast-MR av stubben bli utført. Pasienter som ikke oppfyller studiekriteriene vil gå ut av studien som skjermfeil og ikke inkluderes i analyser. Alle kvalifiserte pasienter vil gjennomføre en baseline MR-undersøkelse på behandlingsdagen. Alle pasienter som ikke oppfyller studiekriteriene ved Imaging vil bli avsluttet som skjermfeil.

Kvalifiserte pasienter vil fortsette til ExAblate-behandlingen. Disse pasientene vil deretter bli fulgt i 6 måneder etter ExAblate-behandling; Pasienter vil fylle ut studieoppfølgingsspørreskjemaer 1, 3 dager, 1 og 2 uker og 1, 3 og 6 måneder etter behandlingen. Oppfølgingsbesøk vil finne sted 1 uke og 1, 3 og 6 måneder etter behandling for å vurdere deres smertestatus, deres livskvalitet og sikkerhet. Data vedrørende dosering og hyppighet av smertestillende inntak for behandling av NP etter amputasjon vil bli samlet inn.

Resultatmål Primært endepunkt: Endring fra baseline i gjennomsnittlig daglig smerteintensitet, målt i 3 påfølgende dager, på Numerical Pain Scale (NPS), en 11-punkts numerisk vurderingsskala.

Sekundære endepunkter:

• Endring fra baseline i maksimal daglig smerteintensitet, målt i 3 påfølgende dager, på NPS.
• Endring fra baseline i minimum daglig smerteintensitet, målt i 3 påfølgende dager, på NPS.
• Endring fra baseline i forbruket av smertestillende medisiner brukt for NP etter amputasjon (dvs. økning, uendret, redusert).
• Endring fra baseline i kortformede McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ) poengsum
• Endring fra grunnlinjen i Pittsburghs søvnkvalitetsindeks (PSQI).
• Endring fra grunnlinjen i European Quality of Life Five-Dimensional (EQ-5D) spørreskjema.
• Endre fra grunnlinjen i Brief Pain Inventory (BPI).
• Klinikerens globale inntrykk av endring fra grunnlinjen.
• Pasientens globale inntrykk av endring fra grunnlinjen.
• Endring fra baseline i MR-funn i de behandlede nevromene.

Behandlingsprosedyre

• Baseline MR-undersøkelser (uten kontrast) vil bli utført for å identifisere nevromets størrelse, plassering og utstrekning og utstyrets tilgjengelighet samt for å evaluere pasientens evne til å samarbeide under ExAblate-prosedyren. Hvis det på dette tidspunktet fastslås at pasienten ikke oppfyller alle inkluderings- og eksklusjonskriterier og ikke kan behandles, vil pasienten bli avsluttet fra studien. Disse pasientene vil bli ansett som screeningssvikt, og vil ikke bli inkludert i noen av endepunktanalysene for sikkerhet eller effekt.
• Hvis pasienten oppfyller alle studiekriteriene, vil pasienten ha ExAblate-behandlingen under samme MR-undersøkelse.
• En IV-linje vil bli plassert for levering av medisiner og vil opprettholdes gjennom hele prosedyren. Overvåking av hjertefrekvens og pO2 vil opprettholdes gjennom hele prosedyren ved bruk av standard MR-kompatible overvåkingsenheter. Pasientenes hud vil bli nøye undersøkt for hår i behandlingsveien. Om nødvendig vil håret fjernes rundt behandlingsområdet og huden renses, for eksempel med alkohol, fra ethvert oljebasert hudprodukt. Avgasset vann og muligens en akustisk gelpute vil bli plassert på toppen av transduserens vindu for å generere akustisk kobling.
• Pasientene vil bli plassert på ExAblate-terapisengen i en valgt posisjon i henhold til det planlagte behandlingsområdet. Pasientens behandlingsområde kan plasseres i en bildespole for spesialformål og plasseres i magneten i behandlingsposisjonen.
• En MR-skanning vil bli utført med T2- og T1-vektede sekvenser i alle tre orienteringene for å lokalisere og måle målneuromene som skal behandles.
• Eventuelle tidligere arr vil bli identifisert på bildet og ultralydbehandlingsplanen vil bli planlagt for å unngå sonikering gjennom arret når det er mulig.
• Hvis nevromene som skal behandles er identifiserbare på MR-bildene, tilgjengelig for enheten for behandling, og pasienten oppfyller alle inklusjons- og eksklusjonskriterier, vil behandlingsplanlegging starte.
• Legen vil spore nevromene i målområdet.
• Legen vil tegne behandlingsvolumet ved hjelp av MR-bilder fra en eller flere skanneretninger ved å bruke følgende retningslinjer:
• Opptil tre veldefinerte neuromer kan behandles.
• Et sentralt punkt på nevromet (avhengig av pasientens anatomi) vil bli sonikert med en lav termisk dose, for å bekrefte målrettingsnøyaktigheten hos pasienten. Målplassering og transduserplassering vil bli justert etter behov.
• Hvis det på dette tidspunktet fastslås at pasienten ikke kan behandles, vil han eller hun bli trukket tilbake fra magneten og IV-linjen og pulsoksymeteret vil bli fjernet. Pasienten vil bli ført til restitusjonsområdet for observasjon og løslatelse. Oppfølging vil bestå av en telefonsamtale 1 uke etter behandling. Disse pasientene vil bli vurdert som skjermfeil og vil ikke bli inkludert i effektanalysen.
• Før levering av noen behandling med sonikering vil pasienten motta smertestillende og sedasjon eller andre tiltak for å redusere smerte og begrense pasientens bevegelser, og bidra til å lindre angst og klaustrofobi. Overvåking av hjertefrekvens og pO2-metning vil opprettholdes gjennom hele prosedyren.
• Behandlingen vil begynne. Sonikering vil bli utført på påfølgende punkter [lydbehandlingsvarighet mellom 15 - 60 sek]. Effekten av hver sonikering vil bli målt ved MR ved bruk av fasekartavbildning, som gjenspeiler den temperaturavhengige endringen i protonresonansfrekvensen. Akustisk kraft vil bli justert gjennom hele behandlingen, for å oppnå temperatur mellom 65 og 85 grader fra MR-termiske bilder ved det målrettede nevromet.
• Sonikering vil fortsette til det foreskrevne målområdet er behandlet. Målet er at den totale tiden fra 1. til siste sonikering skal begrenses til 180 minutter, eller til pasienttoleranse.
• Hvis ikke mer enn 3 planlagte sonikeringer kan utføres ved bruk av terapeutiske energier, vil disse pasientene bli betraktet som skjermfeil, og vil ikke bli inkludert i intent-to-treat-analysen. De vil imidlertid bli lagt til Sikkerhetsanalysene. Kriterier for å avslutte behandlingen inkluderer pasientintoleranse overfor behandlingen, målrettingsvansker på grunn av pasientbevegelser eller en avgjørelse fra behandlende lege.
• Umiddelbart etter behandling vil det bli utført en serie MR-skanninger. Skanningen vil inkludere T2-vektede sekvenser og T1-vektede kontrastforsterkede sekvenser for å evaluere generell anatomi og for å vurdere behandlingseffekt.
• Pasienten vil bli tatt av det terapeutiske bordet og eskortert til et restitusjonsområde for observasjonsperiode i påvente av utgivelse fra sykehus.
• Alle MR-eksamener tatt under studiet vil bli arkivert for senere analyser.
• Hvis legen under behandlingsøkten ikke fullførte den planlagte behandlingen, og fastslår at det vil være til fordel for pasienten å fortsette behandlingen ved en andre sesjon, kan en andre behandlingsøkt fullføres innen to (2) uker etter behandlingen. første behandling. Imidlertid kan opptil tre smertefulle nevromer behandles under denne protokollen, og formålet med den andre behandlingen er å fullføre den opprinnelige behandlingsplanen. Denne protokollen tillater ikke en ny behandling på grunn av vedvarende smerte på det behandlede stedet eller behandling av ytterligere smertefulle lesjoner. Forberedelsesprosedyrene for den andre behandlingen vil være de samme som den første. Ikke mer enn to behandlinger bør utføres i løpet av en to (2) ukers periode.

Oppfølging Telefoniske oppfølgingsbesøk vil bli gjennomført 1 og 3 dager, og 2 uker etter behandling. Klinikkbesøk vil bli avsluttet 1 uke og 1, 3 og 6 måneder etter ExAblate-behandling. Pasienter vil bli evaluert for generell helse, effektmålinger samt for utstyrs-/prosedyrerelaterte bivirkninger som kan ha oppstått under oppfølgingsperioden. Ytterligere data vedrørende dosering og hyppighet av smertestillende inntak for behandling av NP vil også bli samlet inn. Ved telefonbesøk vil studiepersonell kontakte pasienten, forhøre seg om AE og spørre pasienten i henhold til smerteskjemaet, smertestillende inntak. Studiepersonellet vil da signere og datere de utfylte skjemaene. En oppfølgings-MR for å vurdere effekten på de behandlede nevromene vil bli utført fire måneder etter behandlingen.