Fokuserad ultraljudsbehandling av stumpneurom för lindring av kronisk neuropatisk smärta efter amputation

I. BAKGRUND:

År 2005 beräknades 1,6 miljoner människor leva med förlust av extremiteter (3). Upp till 70 % av patienterna som genomgår amputation av extremiteter utvecklar kronisk fantomsmärta/restsmärta. En toppmodern förståelse av den patofysiologiska grunden bakom smärta efter amputation tyder på att neurombildning genom regenerativ spiring, vilket leder till ökad ektopisk afferent input, är den dominerande mekanismen involverad i NP. Smärta efter amputation är ofta ihållande, resistent mot behandling och leder till betydande funktionsnedsättning. Därför krävs nya "anti-nuerom"-behandlingar.

Magnetisk resonansstyrt fokuserat ultraljud (MRgFUS) är en icke-invasiv procedur som kombinerar två teknologier:

• Fokuserade ultraljudsvågor (FUS) som omvandlas till termisk energi vid exakt brännpunkt, orsakar vävnadstemperaturökning, vilket resulterar i irreversibel termisk ablation av vävnaden.

• MRT: Tredimensionell avbildning av vävnaden och ultraljudsstrålen i realtid förbättrar säkerheten och effektiviteten av proceduren genom att tillåta:

  • Anatomisk planering av behandlingen.
  • Värmeavbildning i realtid möjliggör av och dess omgivande vävnader. Säkerheten och effektiviteten av MRgFUS har visats i en prospektiv, randomiserad (3:1), tvåarmad, skenkontrollerad, multicenter, internationell klinisk studie med ett skenkorsningsalternativ hos patienter med metastaserande bensmärta, som inte var lämpliga kandidater för strålbehandling. En mycket högre andel MRgFUS-patienter än kontroller svarade (65,2 % mot 18,9 %).

II. MÅL:

Att tillhandahålla initial information om effektiviteten (smärtminskning) och säkerheten av fokuserad ultraljudskirurgi för ablation av stumpneurom hos amputerade med kronisk neuropatisk smärta.

III. DELTAGARE:

Studien kommer att omfatta 10 amputerade med kronisk fantomsmärta/smärta i extremiteterna.

Inklusionskriterier

1. Amputerade män och kvinnor, 18 år och äldre
2. Patienter som kan och vill ge samtycke och kan närvara vid alla studiebesök
3. Patienter som lider av fantomsmärta efter amputation/resterande extremitetssmärta i minst 3 månader
4. Patient med genomsnittlig smärtintensitet på en 0-10 numerisk smärtskala (NPS) ≥ 4 under en 3-dagarsperiod före inskrivningen oavsett medicinanvändning
5. Patient vars riktade (behandlade) lesion är djupare än 10 mm från huden
6. Riktat (behandlat) neurom är tydligt synligt av icke-kontrast-MR, och ExAblate MRgFUS-enhet tillgänglig Exclusion Criteria

1. Patienter med något akut eller instabilt medicinskt tillstånd som förväntas hindra dem från att slutföra denna studie 2. Patienter med standardkontraindikationer för MR-avbildning. 3. Känd intolerans eller allergier mot MRT-kontrastmedlet (t.ex. Gadolinium eller Magnevist) inklusive avancerad njursjukdom 4. Individer som inte kan eller vill tolerera den nödvändiga förlängda stationära ställningen under behandlingen 5. Deltar eller har deltagit i en annan klinisk prövning under de senaste 30 dagarna 6. Patienter med ihållande oskiljbar smärta ( smärtkälla oidentifierbar) 7. Patienter vars neurom är < 10 mm från hud, blodkärl eller ben 8. Patienter med fler än tre neurom i den drabbade extremiteten 9. Riktat (behandlat) neurom är INTE synligt vid icke-kontrast MRT 10 . Riktat neurom är inte tillgängligt för ExAblate på grund av ärrvävnad eller någon annan anledning

IV. STUDIEDESIGN Patienter som potentiellt kvalificerar sig för studien kommer att erbjudas ett informerat samtycke att underteckna innan ytterligare utvärdering. De som accepterar kommer att underteckna det informerade samtycket, fylla i studienkäter och utvärderas i termer av inklusions-/exkluderingskriterier. Specifikt kommer en fullständig medicinsk historia att erhållas för att fastställa patientens allmänna hälsotillstånd, nuvarande symtom, frekvens och dosering av deras nuvarande analgetikaintag etc. Baslinjesmärtpoäng kommer att fastställas. Om det inte utförs inom sex månader före utvärderingen kommer en kontrast-MR av stumpen att utföras. Patienter som inte uppfyller studiekriterierna kommer att lämnas studien som skärmfel och inte inkluderas i analyser. Alla kvalificerade patienter kommer att genomföra en baslinje-MRT-undersökning på behandlingsdagen. Alla patienter som inte uppfyller studiekriterierna vid Imaging kommer att lämnas som skärmfel.

Kvalificerade patienter kommer att gå vidare till ExAblate-behandlingen. Dessa patienter kommer sedan att följas i 6 månader efter ExAblate-behandling; Patienterna kommer att fylla i studieuppföljningsfrågeformulär 1, 3 dagar, 1 och 2 veckor och 1, 3 och 6 månader efter behandlingar. Uppföljningsbesök kommer att äga rum 1 vecka och 1, 3 och 6 månader efter behandlingen för att bedöma deras smärtstatus, deras livskvalitet och säkerhet. Data om dosering och frekvens av smärtstillande intag för hantering av NP efter amputation kommer att samlas in.

Resultatmått Primärt effektmått: Förändring från baslinjen i den genomsnittliga dagliga smärtintensiteten, mätt under 3 dagar i följd, på Numerical Pain Scale (NPS), en 11-punkts numerisk värderingsskala.

Sekundära slutpunkter:

• Förändring från baslinjen i den maximala dagliga smärtintensiteten, mätt under 3 dagar i följd, på NPS.
• Ändring från baslinjen i den minsta dagliga smärtintensiteten, uppmätt under 3 dagar i följd, på NPS.
• Förändring från baslinjen i konsumtionen av smärtstillande läkemedel som används för NP efter amputation (d.v.s. ökning, oförändrad, minskad).
• Förändring från baslinjen i kortformiga McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ) poäng
• Ändring från baslinjen i Pittsburghs sömnkvalitetsindex (PSQI).
• Förändring från baslinjen i European Quality of Life Five-Dimensional (EQ-5D) frågeformuläret.
• Ändra från baslinjen i Brief Pain Inventory (BPI).
• Klinikerns globala intryck av förändring från baslinjen.
• Patientens globala intryck av förändring från baslinjen.
• Förändring från baslinjen i MRT-fynd i de behandlade neuromerna.

Behandlingsförfarande

• Baslinje-MR-undersökningar (utan kontrast) kommer att utföras för att identifiera neuromas storlek, placering och omfattning och enhetens tillgänglighet samt för att utvärdera patientens förmåga att samarbeta under ExAblate-proceduren. Om det vid denna tidpunkt fastställs att patienten inte uppfyller alla inklusions- och exkluderingskriterier och inte kan behandlas, kommer patienten att lämnas ur studien. Dessa patienter kommer att betraktas som misslyckade screening och kommer inte att inkluderas i någon av säkerhets- eller effektmålsanalyserna.
• Om patienten uppfyller alla studiekriterier kommer patienten att ha ExAblate-behandlingen under samma MRT-undersökningstillfälle.
• En IV-linje kommer att placeras för leverans av mediciner och kommer att upprätthållas under hela proceduren. Övervakning av hjärtfrekvens och pO2 kommer att upprätthållas under hela proceduren med hjälp av standard MR-kompatibla övervakningsenheter. Patienternas hud kommer att noggrant undersökas för hår i behandlingsvägen. Vid behov tas håret bort runt behandlingsområdet och huden rengörs, till exempel med alkohol, från alla oljebaserade hudprodukter. Avgasat vatten och eventuellt en akustisk gelkudde kommer att placeras ovanpå givarnas fönster för att generera akustisk koppling.
• Patienterna kommer att placeras på ExAblate-terapisängen i en vald position enligt det planerade behandlingsområdet. Patientens behandlingsområde kan placeras i en specialavbildningsspole och placeras i magneten i behandlingspositionen.
• En MR-skanning kommer att utföras med T2- och T1-viktade sekvenser i alla tre orienteringarna för att lokalisera och mäta målneurom(en) som ska behandlas.
• Eventuella tidigare ärr kommer att identifieras på bilden och ultraljudsbehandlingsplanen kommer att planeras för att undvika sonikering genom ärret när det är möjligt.
• Om det eller de neuroma som ska behandlas är identifierbara på MR-bilderna, tillgängliga för enheten för behandling, och patienten uppfyller alla inklusions- och exkluderingskriterier, påbörjas behandlingsplanering.
• Läkaren kommer att spåra neuromen/neuroma i målområdet.
• Läkaren kommer att rita behandlingsvolymen med hjälp av MR-bilder från en eller flera skanningsriktningar enligt följande riktlinjer:
• Upp till tre väldefinierade neurom kan behandlas.
• En central punkt på neuromet (beroende på patientens anatomi) kommer att sonikeras med en låg termisk dos för att verifiera målinriktningen hos patienten. Målplacering och givarens placering kommer att justeras vid behov.
• Om det vid denna tidpunkt fastställs att patienten inte kan behandlas, kommer han eller hon att dras bort från magneten och IV-ledningen och pulsoximetern tas bort. Patienten kommer att föras till återhämtningsområdet för observation och frigivning. Uppföljningen kommer att bestå av ett telefonsamtal 1 vecka efter behandling. Dessa patienter kommer att betraktas som skärmfel och kommer inte att inkluderas i effektanalysen.
• Innan någon behandling ges ultraljud kommer patienten att få analgesi och sedering eller andra åtgärder för att minska smärta och begränsa patientens rörelser och hjälpa till att lindra ångest och klaustrofobi. Övervakning av hjärtfrekvens och pO2-mättnad kommer att upprätthållas under hela proceduren.
• Behandlingen kommer att börja. Sonikeringar kommer att utföras på successiva punkter [sonikeringsvaraktighet mellan 15 - 60 sek]. Effekten av varje sonikering kommer att mätas med MR med hjälp av faskarta-avbildning, vilket återspeglar den temperaturberoende förändringen i protonresonansfrekvensen. Den akustiska effekten kommer att justeras under hela behandlingen för att uppnå temperatur mellan 65 och 85 grader från MR-värmebilder vid det riktade neuromet.
• Sonikeringar kommer att fortsätta tills det föreskrivna målområdet har behandlats. Målet är att den totala tiden från 1:a till sista sonikering ska begränsas till 180 minuter, eller till patienttolerans.
• Om inte mer än 3 planerade ultraljudsbehandlingar kan utföras med hjälp av terapeutiska energier, kommer dessa patienter att betraktas som skärmfel och kommer inte att inkluderas i avsikten att behandla analysen. De kommer dock att läggas till Säkerhetsanalyserna. Kriterier för att avsluta behandlingen inkluderar patientintolerans mot behandlingen, målinriktningssvårigheter på grund av patientrörelser eller ett beslut av den behandlande läkaren.
• Omedelbart efter behandlingen kommer en serie MR-undersökningar att göras. Skanningen kommer att inkludera T2-viktade sekvenser och T1-viktade kontrastförstärkta sekvenser för att utvärdera allmän anatomi och för att bedöma behandlingseffekt.
• Patienten kommer att tas från behandlingsbordet och eskorteras till ett återhämtningsområde för observationsperiod i avvaktan på frigivning från sjukhus.
• Alla MR-prov som tas under studien kommer att arkiveras för senare analyser.
• Om läkaren under behandlingssessionen inte slutförde den planerade behandlingen och fastställer att det skulle vara till fördel för patienten att fortsätta behandlingen vid en andra session, kan en andra behandlingssession avslutas inom två (2) veckor efter första behandlingen. Upp till tre smärtsamma neurom kan dock behandlas enligt detta protokoll och syftet med den andra behandlingen är att slutföra den ursprungliga behandlingsplanen. Detta protokoll tillåter inte en andra behandling på grund av fortsatt smärta på den behandlade platsen eller behandling av ytterligare smärtsamma lesioner. Förberedelseprocedurerna för den andra behandlingen kommer att vara desamma som den första. Inte mer än två behandlingar bör utföras inom en två (2) veckors period.

Uppföljning Telefonuppföljningsbesök kommer att genomföras 1 och 3 dagar och 2 veckor efter behandling. Klinikbesök kommer att slutföras 1 vecka och 1, 3 och 6 månader efter ExAblate-behandling. Patienterna kommer att utvärderas med avseende på allmän hälsa, effektmätningar samt för enhets-/procedurrelaterade biverkningar som kan ha inträffat under uppföljningsperioden. Ytterligare data om dosering och frekvens av smärtstillande intag för hantering av NP kommer också att samlas in. Vid telefonbesök kommer studiepersonal att kontakta patienten, förhöra sig om biverkningar och förhöra patienten enligt smärtenkäten, smärtstillande intag. Studiepersonalen kommer sedan att underteckna och datera de ifyllda blanketterna. En uppföljande MRT för att bedöma effekterna på de behandlade neuroma kommer att utföras fyra månader efter behandlingen.