Traitement par ultrasons focalisés des névromes du moignon pour le soulagement de la douleur neuropathique chronique post-amputation

I. CONTEXTE :

En 2005, on estimait que 1,6 million de personnes vivaient avec une perte de membre (3). Jusqu'à 70 % des patients qui subissent une amputation d'un membre développent une douleur chronique du membre fantôme/résiduel. Une compréhension de pointe de la base physiopathologique sous-jacente à la douleur post-amputation suggère que la formation de névromes par germination régénérative, conduisant à une augmentation des apports afférents ectopiques, est le mécanisme prédominant impliqué dans la NP. La douleur post-amputation est souvent persistante, résistante au traitement et entraîne une incapacité considérable. De ce fait, de nouveaux traitements « anti-nuéromes » sont nécessaires.

L'échographie focalisée guidée par résonance magnétique (MRgFUS) est une procédure non invasive qui combine deux technologies :

• Les ondes ultrasonores focalisées (FUS) qui sont converties en énergie thermique à un point focal précis provoquent une augmentation de la température des tissus, entraînant une ablation thermique irréversible des tissus.

• IRM : L'imagerie tridimensionnelle des tissus et du faisceau d'ultrasons en temps réel améliore la sécurité et l'efficacité de la procédure en permettant :

  • Planification anatomique du traitement.
  • L'imagerie thermique en temps réel permet de visualiser la peau et ses tissus environnants. L'innocuité et l'efficacité de MRgFUS ont été démontrées dans une étude clinique internationale prospective, randomisée (3:1), à deux bras, contrôlée par simulation, multicentrique, avec une option de croisement factice chez des patients souffrant de douleurs osseuses métastatiques, qui n'étaient pas adaptés candidats à la radiothérapie. Une proportion beaucoup plus élevée de patients MRgFUS que de témoins étaient des répondeurs (65,2 % contre 18,9 %).

II. OBJECTIFS :

Fournir des informations initiales sur l'efficacité (réduction de la douleur) et l'innocuité de la chirurgie par ultrasons focalisés pour l'ablation des névromes du moignon chez les amputés souffrant de douleur neuropathique chronique.

III. PARTICIPANTS :

L'étude inclura 10 personnes amputées souffrant de douleurs chroniques du membre fantôme/du membre résiduel.

Critère d'intégration

1. Hommes et femmes amputés, âgés de 18 ans et plus
2. Patients capables et désireux de donner leur consentement et capables d'assister à toutes les visites d'étude
3. Patients souffrant de douleurs fantômes/membres résiduels post-amputation depuis au moins 3 mois
4. Patient présentant une intensité de douleur moyenne sur une échelle de douleur numérique (NPS) de 0 à 10 ≥ 4 pendant une période de 3 jours avant l'inscription, quelle que soit la prise de médicaments
5. Patient dont la lésion ciblée (traitée) est à plus de 10 mm de la peau
6. Le névrome ciblé (traité) est clairement visible par IRM sans contraste et le dispositif ExAblate MRgFUS est accessible Critères d'exclusion

1. Patients présentant une condition médicale aiguë ou instable susceptible de les empêcher de terminer cette étude 2. Patients présentant des contre-indications standard pour l'imagerie par résonance magnétique. 3. Intolérance ou allergie connue à l'agent de contraste IRM (par ex. Gadolinium ou Magnevist), y compris une maladie rénale avancée 4. Les personnes qui ne sont pas capables ou qui ne veulent pas tolérer la position stationnaire prolongée requise pendant le traitement 5. Participent ou ont participé à un autre essai clinique au cours des 30 derniers jours 6. Patients souffrant de douleur persistante indiscernable ( source de douleur non identifiable) 7. Patients dont le névrome est < 10 mm de la peau, des vaisseaux sanguins ou des os 8. Patients avec plus de trois névromes dans le membre affecté 9. Le névrome ciblé (traité) n'est PAS visible par IRM sans contraste 10 . Le névrome ciblé n'est pas accessible à ExAblate en raison de tissu cicatriciel ou pour toute autre raison

IV. CONCEPTION DE L'ÉTUDE Les patients potentiellement éligibles pour l'étude se verront offrir un consentement éclairé à signer avant une évaluation plus approfondie. Ceux qui acceptent signeront le consentement éclairé, rempliront les questionnaires de l'étude et seront évalués en termes de critères d'inclusion/exclusion. Plus précisément, un historique médical complet sera obtenu pour déterminer l'état de santé général du patient, les symptômes actuels, la fréquence et la posologie de son apport analgésique actuel, etc. Des scores de douleur de base seront établis. Si elle n'est pas réalisée dans les six mois précédant l'évaluation, une IRM de contraste du moignon sera réalisée. Les patients ne répondant pas aux critères de l'étude seront exclus de l'étude en tant qu'échecs de dépistage et ne seront pas inclus dans les analyses. Tous les patients éligibles passeront un examen IRM de base le jour du traitement. Tout patient ne répondant pas aux critères d'étude à l'imagerie sera éliminé en tant qu'échec de l'examen.

Les patients éligibles passeront au traitement ExAblate. Ces patients seront ensuite suivis pendant 6 mois après le traitement ExAblate ; les patients rempliront des questionnaires de suivi de l'étude à 1, 3 jours, 1 et 2 semaines, et 1, 3 et 6 mois après les traitements. Des visites de suivi auront lieu 1 semaine et 1, 3 et 6 mois après le traitement pour évaluer leur état de douleur, leur qualité de vie et leur sécurité. Les données concernant la posologie et la fréquence de prise d'analgésiques pour la prise en charge des NP post-amputation seront collectées.

Mesures des résultats Critère d'évaluation principal : variation par rapport au départ de l'intensité quotidienne moyenne de la douleur, mesurée pendant 3 jours consécutifs, sur l'échelle numérique de la douleur (NPS), une échelle d'évaluation numérique en 11 points.

Critères secondaires :

• Changement par rapport à la ligne de base de l'intensité maximale de la douleur quotidienne, mesurée pendant 3 jours consécutifs, sur le NPS.
• Changement par rapport à la ligne de base de l'intensité quotidienne minimale de la douleur, mesurée pendant 3 jours consécutifs, sur le NPS.
• Changement par rapport au départ dans la consommation de médicaments analgésiques utilisés pour le NP post-amputation (c.-à-d., augmentation, inchangé, diminué).
• Changement par rapport à la ligne de base du score du questionnaire abrégé sur la douleur de McGill (SF-MPQ)
• Changement par rapport à la ligne de base de l'indice de qualité du sommeil de Pittsburgh (PSQI).
• Changement par rapport à la ligne de base du questionnaire européen sur la qualité de vie à cinq dimensions (EQ-5D).
• Changement par rapport à la ligne de base dans le Brief Pain Inventory (BPI).
• Impression globale de changement du clinicien par rapport à la ligne de base.
• Impression globale de changement du patient par rapport à la ligne de base.
• Changement par rapport à la ligne de base des résultats de l'IRM dans le(s) névrome(s) traité(s).

Procédure de traitement

• Des examens IRM de base (sans contraste) seront effectués pour identifier la taille, l'emplacement et l'étendue du névrome et l'accessibilité du dispositif, ainsi que pour évaluer la capacité du patient à coopérer pendant la procédure ExAblate. Si, à ce stade, il est déterminé que le patient ne répond pas à tous les critères d'inclusion et d'exclusion et ne peut pas être traité, le patient sera retiré de l'étude. Ces patients seront considérés comme des échecs de dépistage et ne seront inclus dans aucune des analyses des paramètres d'innocuité ou d'efficacité.
• Si le patient répond à tous les critères de l'étude, le patient recevra le traitement ExAblate au cours de cette même session d'examen IRM.
• Une ligne intraveineuse sera positionnée pour l'administration des médicaments et sera maintenue tout au long de la procédure. La surveillance de la fréquence cardiaque et de la pO2 sera maintenue tout au long de la procédure à l'aide d'appareils de surveillance standard compatibles avec la RM. La peau des patients sera examinée de près pour les cheveux dans le chemin du traitement. Si nécessaire, les poils seront épilés autour de la zone de traitement et la peau sera nettoyée, par exemple avec de l'alcool, de tout produit pour la peau à base d'huile. De l'eau dégazée et éventuellement un tampon de gel acoustique seront placés au-dessus de la fenêtre des transducteurs pour générer un couplage acoustique.
• Les patients seront positionnés sur le lit thérapeutique ExAblate dans une position choisie en fonction de la zone de traitement prévue. La zone de traitement du patient peut être placée dans une bobine d'imagerie spéciale et positionnée dans l'aimant dans la position de traitement.
• Une IRM sera réalisée avec des séquences pondérées T2 et T1 dans les trois orientations pour localiser et mesurer le(s) névrome(s) cible(s) à traiter.
• Toute cicatrice antérieure sera identifiée sur l'image et le plan de traitement par ultrasons sera planifié pour éviter la sonication à travers la cicatrice dans la mesure du possible.
• Si le ou les névromes à traiter sont identifiables sur les images IRM, accessibles par l'appareil de traitement, et que le patient répond à tous les critères d'inclusion et d'exclusion, la planification du traitement commencera.
• Le médecin tracera le(s) névrome(s) dans la zone ciblée.
• Le médecin dessinera le volume de traitement à l'aide d'images IRM à partir d'une ou plusieurs orientations de numérisation en suivant les directives suivantes :
• Jusqu'à trois névromes bien définis peuvent être traités.
• Un point central sur le névrome (selon l'anatomie du patient) sera soniqué avec une faible dose thermique, pour vérifier la précision du ciblage chez le patient. Le placement de la cible et le positionnement du transducteur seront ajustés si nécessaire.
• Si à ce stade, il est déterminé que le patient ne peut pas être traité, il sera retiré de l'aimant et la ligne IV et l'oxymètre de pouls seront retirés. Le patient sera conduit à la zone de récupération pour observation et libération. Le suivi consistera en un appel téléphonique une semaine après le traitement. Ces patients seront considérés comme ayant échoué au dépistage et ne seront pas inclus dans l'analyse d'efficacité.
• Avant l'administration de toute sonication de traitement, le patient recevra une analgésie et une sédation ou d'autres mesures pour réduire la douleur et limiter les mouvements du patient, et aider à soulager l'anxiété et la claustrophobie. La surveillance de la fréquence cardiaque et de la saturation en pO2 sera maintenue tout au long de la procédure.
• Le traitement va commencer. Les sonications seront effectuées sur des points successifs [durée de la sonication entre 15 et 60 secondes]. L'effet de chaque sonication sera mesuré par IRM à l'aide d'une imagerie de carte de phase, reflétant le changement dépendant de la température de la fréquence de résonance du proton. La puissance acoustique sera ajustée tout au long du traitement, pour atteindre une température comprise entre 65 et 85 degrés à partir d'images thermiques IRM au niveau du névrome ciblé.
• Les sonications se poursuivront jusqu'à ce que la zone ciblée prescrite ait été traitée. L'objectif est que le temps total entre la 1ère et la dernière sonication soit limité à 180 minutes, ou à la tolérance du patient.
• Si pas plus de 3 sonications planifiées peuvent être effectuées en utilisant des énergies thérapeutiques, alors ces patients seront considérés comme des échecs de dépistage et ne seront pas inclus dans l'analyse en intention de traiter. Cependant, ils seront ajoutés aux analyses de sécurité. Les critères d'arrêt du traitement incluent l'intolérance du patient au traitement, les difficultés de ciblage dues aux mouvements du patient ou à une décision du médecin traitant.
• Immédiatement après le traitement, une série d'examens IRM sera effectuée. La numérisation comprendra des séquences pondérées en T2 et des séquences à contraste amélioré pondérées en T1 pour évaluer l'anatomie générale et évaluer l'effet du traitement.
• Le patient sera retiré de la table thérapeutique et escorté vers une zone de récupération pour une période d'observation en attendant sa sortie de l'hôpital.
• Tous les examens MR effectués au cours de l'étude seront archivés pour des analyses ultérieures.
• Si, au cours de la séance de traitement, le médecin n'a pas terminé le traitement prévu et détermine qu'il serait dans l'intérêt du patient de poursuivre le traitement lors d'une deuxième séance, une deuxième séance de traitement peut être complétée dans les deux (2) semaines suivant la premier traitement. Cependant, jusqu'à trois névromes douloureux peuvent être traités dans le cadre de ce protocole et le but du deuxième traitement est de compléter le plan de traitement initial. Ce protocole ne permet pas un deuxième traitement en raison d'une douleur persistante au site traité ou du traitement de lésions douloureuses supplémentaires. Les procédures de préparation pour le deuxième traitement seront les mêmes que pour le premier. Pas plus de deux traitements doivent être effectués dans une période de deux (2) semaines.

Suivi Des visites de suivi téléphoniques seront effectuées 1 et 3 jours et 2 semaines après le traitement. Les visites à la clinique seront terminées 1 semaine et 1, 3 et 6 mois après le traitement ExAblate. Les patients seront évalués pour l'état de santé général, les mesures d'efficacité ainsi que pour les EI liés à l'appareil/la procédure qui peuvent s'être produits au cours de la période de suivi. Des données supplémentaires concernant la posologie et la fréquence de prise d'analgésiques pour la prise en charge des NP seront également recueillies. Pour les visites téléphoniques, le personnel de l'étude contactera le patient, se renseignera sur les EI et interrogera le patient selon le questionnaire sur la douleur, la prise d'analgésiques. Le personnel de l'étude signera et datera ensuite les formulaires remplis. Une IRM de suivi pour évaluer les effets sur le ou les névromes traités sera réalisée quatre mois après le traitement.