Fokuseret ultralydsbehandling af stumpneuromer til lindring af kronisk post-amputation neuropati

I. BAGGRUND:

I 2005 blev 1,6 millioner mennesker anslået til at leve med tab af lemmer (3). Op til 70 % af de patienter, der får amputation af lemmer, udvikler kroniske fantom-/restsmerter i lemmer. En state-of-art forståelse af det patofysiologiske grundlag, der ligger til grund for post-amputationssmerter, tyder på, at neuromadannelse ved regenerativ spiring, hvilket fører til øget ektopisk afferent input, er den dominerende mekanisme involveret i NP. Smerter efter amputation er ofte vedvarende, resistente over for behandling og fører til betydelig invaliditet. Derfor er nye "anti-nueromer" behandlinger nødvendige.

Magnetisk resonans-guidet fokuseret ultralyd (MRgFUS) er en ikke-invasiv procedure, der kombinerer to teknologier:

• Fokuserede ultralydsbølger (FUS), som omdannes til termisk energi ved præcist brændpunkt, forårsager vævstemperaturstigning, hvilket resulterer i irreversibel termisk ablation af vævet.

• MR: Tredimensionel billeddannelse af vævet og ultralydsstrålen i realtid øger sikkerheden og effektiviteten af ​​proceduren ved at tillade:

  • Anatomisk planlægning af behandlingen.
  • Termisk billeddannelse i realtid muliggør det og dets omgivende væv. Sikkerheden og effektiviteten af ​​MRgFUS er blevet vist i et prospektivt, randomiseret (3:1), to-armet, sham-kontrolleret, multicenter, internationalt klinisk studie med en sham-crossover-mulighed hos patienter med metastaserende knoglesmerter, som ikke var egnede kandidater til strålebehandling. En meget højere andel af MRgFUS-patienter end kontroller var respondere (65,2 % vs. 18,9 %).

II. MÅL:

At give indledende information om effektiviteten (smertereduktion) og sikkerheden af ​​fokuseret ultralydskirurgi til ablation af stumpneuromer hos amputerede med kroniske neuropatiske smerter.

III. DELTAGERE:

Undersøgelsen vil omfatte 10 amputerede med kroniske fantom-/restsmerter i lemmer.

Inklusionskriterier

1. Amputerede mænd og kvinder, 18 år og ældre
2. Patienter, der er i stand til og villige til at give samtykke og i stand til at deltage i alle studiebesøg
3. Patienter, der lider af post-amputation fantom/restsmerter i lemmer i mindst 3 måneder
4. Patient med gennemsnitlig smerteintensitet på en 0-10 numerisk smerteskala (NPS) ≥ 4 i løbet af en 3 dages periode før indskrivning uanset medicinbrug
5. Patient, hvis målrettede (behandlede) læsion er dybere end 10 mm fra huden
6. Målrettet (behandlet) neurom er tydeligt synligt ved ikke-kontrast MR, og ExAblate MRgFUS enhed tilgængelig ekskluderingskriterier

1. Patienter med enhver akut eller ustabil medicinsk tilstand, der forventes at forhindre dem i at gennemføre denne undersøgelse 2. Patienter med standardkontraindikationer for MR-billeddannelse. 3. Kendt intolerance eller allergi over for MR-kontrastmidlet (f.eks. Gadolinium eller Magnevist) inklusive fremskreden nyresygdom 4. Individer, der ikke er i stand til eller villige til at tolerere den påkrævede forlængede stationære stilling under behandlingen 5. Deltager eller har deltaget i et andet klinisk forsøg inden for de sidste 30 dage 6. Patienter med vedvarende smerte, der ikke kan skelnes ( smertekilde uidentificerbar) 7. Patienter, hvis neurom er < 10 mm fra hud, blodkar eller knogler 8. Patienter med mere end tre neuromer i det berørte lem 9. Målrettet (behandlet) neurom er IKKE synligt ved non-contrast MRI 10 . Målrettet neurom er ikke tilgængeligt for ExAblate på grund af arvæv eller andre årsager

IV. UNDERSØGELSESDESIGN Patienter, der potentielt kvalificerer sig til undersøgelsen, vil blive tilbudt et informeret samtykke til at underskrive forud for yderligere evaluering. De, der accepterer, vil underskrive det informerede samtykke, udfylde undersøgelsesspørgeskemaer og blive evalueret i forhold til inklusions-/eksklusionskriterier. Specifikt vil der blive indhentet en komplet sygehistorie for at bestemme patientens generelle helbredstilstand, aktuelle symptomer, hyppighed og dosering af deres nuværende smertestillende indtagelse osv. Baseline smertescore vil blive etableret. Hvis det ikke udføres inden for seks måneder før evalueringen, vil der blive udført en kontrast-MR af stubben. Patienter, der ikke opfylder undersøgelseskriterierne, vil blive forladt fra undersøgelsen som skærmfejl og vil ikke blive inkluderet i analyser. Alle kvalificerede patienter vil gennemføre en baseline MR-undersøgelse på behandlingsdagen. Enhver patient, der ikke opfylder undersøgelseskriterierne ved Imaging, vil blive afsluttet som skærmfejl.

Kvalificerende patienter vil gå videre til ExAblate-behandlingen. Disse patienter vil derefter blive fulgt i 6 måneder efter ExAblate-behandling; patienter vil udfylde undersøgelsesopfølgningsspørgeskemaer 1, 3 dage, 1 og 2 uger og 1, 3 og 6 måneder efter behandlingen. Opfølgningsbesøg vil finde sted 1 uge og 1, 3 og 6 måneder efter behandlingen for at vurdere deres smertestatus, deres livskvalitet og sikkerhed. Data vedrørende dosering og hyppighed af smertestillende indtagelse til håndtering af NP efter amputation vil blive indsamlet.

Resultatmål Primært endepunkt: Ændring fra baseline i den gennemsnitlige daglige smerteintensitet, målt i 3 på hinanden følgende dage, på Numerical Pain Scale (NPS), en 11-punkts numerisk vurderingsskala.

Sekundære endepunkter:

• Ændring fra baseline i den maksimale daglige smerteintensitet, målt i 3 på hinanden følgende dage, på NPS.
• Ændring fra baseline i den minimale daglige smerteintensitet, målt i 3 på hinanden følgende dage, på NPS.
• Ændring fra baseline i forbruget af smertestillende medicin, der anvendes til NP efter amputation (dvs. stigning, uændret, faldet).
• Ændring fra baseline i Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ) score
• Ændring fra baseline i Pittsburghs søvnkvalitetsindeks (PSQI).
• Ændring i forhold til baseline i European Quality of Life Five-Dimensional (EQ-5D) spørgeskema.
• Ændring fra baseline i Brief Pain Inventory (BPI).
• Klinikerens globale indtryk af forandring fra baseline.
• Patients globale indtryk af forandring fra baseline.
• Ændring fra baseline i MR-fund i de behandlede neuromer.

Behandlingsprocedure

• Baseline MR-undersøgelser (uden kontrast) vil blive udført for at identificere neuromets størrelse, placering og omfang og apparatets tilgængelighed samt for at evaluere patientens evne til at samarbejde under ExAblate-proceduren. Hvis det på dette tidspunkt fastslås, at patienten ikke opfylder alle inklusions- og eksklusionskriterier og ikke kan behandles, vil patienten blive forladt fra undersøgelsen. Disse patienter vil blive betragtet som screeningssvigt og vil ikke blive inkluderet i nogen af ​​sikkerheds- eller effekt-endepunktsanalyserne.
• Hvis patienten opfylder alle undersøgelseskriterier, vil patienten have ExAblate-behandlingen under denne samme MR-undersøgelse.
• En IV-linje vil blive placeret til levering af medicin og vil blive vedligeholdt under hele proceduren. Overvågning af hjertefrekvens og pO2 vil blive opretholdt under hele proceduren ved hjælp af standard MR-kompatible overvågningsenheder. Patienternes hud vil blive nøje undersøgt for hår i behandlingsvejen. Om nødvendigt fjernes håret omkring behandlingsområdet, og huden renses, for eksempel med alkohol, fra ethvert oliebaseret hudprodukt. Afgasset vand og muligvis en akustisk gelpude vil blive placeret oven på transducernes vindue for at generere akustisk kobling.
• Patienterne vil blive placeret på ExAblate terapisengen i en valgt position i henhold til det planlagte behandlingsområde. Patientens behandlingsområde kan placeres i en billedspole til specielle formål og placeres i magneten i behandlingspositionen.
• En MR-scanning vil blive udført med T2- og T1-vægtede sekvenser i alle tre orienteringer for at lokalisere og måle det eller de målneuromer, der skal behandles.
• Ethvert tidligere ar vil blive identificeret på billedet, og ultralydsbehandlingsplanen vil blive planlagt for at undgå sonikering gennem arret, når det er muligt.
• Hvis det eller de neuromer, der skal behandles, kan identificeres på MR-billederne, der er tilgængelige for enheden til behandling, og patienten opfylder alle inklusions- og eksklusionskriterier, begynder behandlingsplanlægningen.
• Lægen vil spore neuromerne i det målrettede område.
• Lægen vil tegne behandlingsvolumenet ved hjælp af MR-billeder fra en eller flere scanningsretninger ved hjælp af følgende retningslinjer:
• Op til tre veldefinerede neuromer kan behandles.
• Et centralt punkt på neuromet (afhængigt af patientens anatomi) vil blive sonikeret med en lav termisk dosis for at verificere målretningsnøjagtigheden hos patienten. Målplacering og transducerpositionering vil blive justeret efter behov.
• Hvis det på dette tidspunkt fastslås, at patienten ikke kan behandles, vil han eller hun blive trukket tilbage fra magneten, og IV-ledningen og pulsoximeter vil blive fjernet. Patienten vil blive taget til opvågningsområdet til observation og frigivelse. Opfølgningen vil bestå af et telefonopkald 1 uge efter behandlingen. Disse patienter vil blive betragtet som skærmfejl og vil ikke blive inkluderet i effektivitetsanalysen.
• Forud for afgivelsen af ​​enhver behandling med sonikering vil patienten modtage analgesi og sedation eller andre foranstaltninger til at reducere smerte og begrænse patientens bevægelser og hjælpe med at lindre angst og klaustrofobi. Overvågning af hjertefrekvens og pO2-mætning vil blive opretholdt under hele proceduren.
• Behandlingen vil begynde. Sonikeringer vil blive udført på successive punkter [lydbehandlingsvarighed mellem 15 - 60 sek.]. Effekten af ​​hver sonikering vil blive målt ved MR ved hjælp af fasekortbilleddannelse, hvilket afspejler den temperaturafhængige ændring i protonresonansfrekvensen. Den akustiske effekt vil blive justeret under hele behandlingen for at opnå temperatur mellem 65 og 85 grader fra MR-termiske billeder ved det målrettede neuroma.
• Sonikering vil fortsætte, indtil det foreskrevne målområde er blevet behandlet. Målet er, at den samlede tid fra 1. til sidste sonikering vil være begrænset til 180 minutter eller til patienttolerance.
• Hvis der ikke kan udføres mere end 3 planlagte sonikeringer ved brug af terapeutiske energier, vil disse patienter blive betragtet som skærmfejl og vil ikke blive inkluderet i intention-to-treat-analysen. De vil dog blive tilføjet til Sikkerhedsanalyserne. Kriterier for at afslutte behandlingen omfatter patientintolerance over for behandlingen, målretningsproblemer på grund af patientbevægelser eller en beslutning fra den behandlende læge.
• Umiddelbart efter behandlingen vil der blive udført en række MR-skanninger. Scanningen vil omfatte T2-vægtede sekvenser og T1-vægtede kontrastforstærkede sekvenser for at evaluere generel anatomi og vurdere behandlingseffekt.
• Patienten vil blive taget fra det terapeutiske bord og eskorteret til et opvågningsområde for observationsperiode, indtil udgivelse fra hospitalet.
• Alle MR-eksamener taget under undersøgelsen vil blive arkiveret til senere analyser.
• Hvis lægen under behandlingssessionen ikke fuldførte den planlagte behandling og fastslår, at det ville være til gavn for patienten at fortsætte behandlingen ved en anden session, kan en anden behandlingssession afsluttes inden for to (2) uger efter første behandling. Dog kan op til tre smertefulde neuromer behandles under denne protokol, og formålet med den anden behandling er at fuldføre den oprindelige behandlingsplan. Denne protokol tillader ikke en anden behandling på grund af vedvarende smerte på det behandlede sted eller behandling af yderligere smertefulde læsioner. Forberedelsesprocedurerne for den anden behandling vil være de samme som den første. Der bør ikke udføres mere end to behandlinger inden for en periode på to (2) uger.

Opfølgning Telefoniske opfølgningsbesøg vil blive afsluttet 1 og 3 dage og 2 uger efter behandlingen. Klinikbesøg vil blive afsluttet 1 uge og 1, 3 og 6 måneder efter ExAblate-behandling. Patienterne vil blive evalueret for generel sundhed, effektmålinger samt for enheds-/procedurerelaterede bivirkninger, der kan være opstået under opfølgningsperioden. Yderligere data vedrørende dosering og hyppighed af smertestillende indtagelse til behandling af NP vil også blive indsamlet. Ved telefonbesøg vil undersøgelsespersonale kontakte patienten, forhøre sig om AE'er og udspørge patienten i henhold til smerteskemaet, indtagelse af smertestillende medicin. Studiepersonalet vil derefter underskrive og datere de udfyldte skemaer. En opfølgende MR for at vurdere virkningerne på det eller de behandlede neuromer vil blive udført fire måneder efter behandlingen.