Atezolizumab + FLOT 与 FLOT 单独治疗胃癌和 GEJ 患者的 II 期研究 (DANTE)

纳入标准：

1. 已提供书面知情同意书
2. 根据研究者的判断，愿意并能够遵守研究方案，包括计划的手术治疗
3. 女性和男性患者* ≥ 18 岁

4. 诊断为经组织学证实的 GEJ（I-III 型）或胃（cT2、cT3、cT4、任何 N 类、

   M0)，或（任何 T、N+、M0）：

   1. 通过 CT 或 MRI 评估未浸润任何邻近器官或结构
   2. 不涉及腹膜癌病
   3. 在医学上和技术上被认为是可切除的

   注意：没有远处转移必须通过胸部和腹部的 CT 或 MRI 确认，如果临床怀疑骨质病变，则进行骨扫描。 如果临床上怀疑腹膜转移癌，则必须通过腹腔镜检查证实其不存在。 诊断性腹腔镜检查对于 T3 或 T4 胃弥漫型组织学肿瘤患者是强制性的，或者应中央审查的要求。

5. 没有先前的细胞毒性或靶向治疗
6. 既往未行部分或完全食管胃肿瘤切除术
7. 心电图≤1
8. 适用于确定 PD-L1 和 MSI 状态的代表性肿瘤标本的可用性； MSI 评估将在当地或集中进行，结果必须在随机化之前可用（详情请参阅第 9 章）。 PD-L1 将集中评估，但不用于患者的登记。 该分析需要肿瘤的石蜡包埋活检样本。
9. 有生育能力的女性必须同意保持禁欲（避免异性性交）或使用导致失败率达

10. 男性必须同意保持禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意不捐献精子，定义如下：

    一种。 对于有生育潜力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性必须保持禁欲或使用避孕套和额外的避孕方法，在治疗期间和最后一次给药后至少 3 个月内，每年的失败率为 1%研究治疗以避免暴露胚胎。 在同一时期，男性必须避免捐献精子。 有怀孕伴侣的男性必须同意在怀孕期间保持禁欲或使用避孕套。

11. 足够的血液学、肝和肾功能由以下参数指示：

    • 白细胞 ≥ 3.000/mm³，血小板 ≥ 100.000/mm3，无输血，中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/mm3，无粒细胞集落刺激因子支持，血红蛋白 ≥ 90 g/L (9 g/dL) - 患者可输血至符合这个标准。
    • 胆红素≤1.5×正常上限，天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶≤2.5×正常上限，碱性磷酸酶≤2.5×正常上限
    • 血清肌酐≤ 1.5 x 正常上限，或肾小球滤过率 > 45 毫升/分钟（使用 Cockcroft-Gault 公式计算）
    • 血清白蛋白 ≥ 25 g/L (2.5 g/dL)
    • 对于未接受抗凝治疗的患者：INR 或 aPTT ≤ 1.5 x ULN；对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝方案 *没有数据表明特殊的性别分布。 因此，患者将不分性别地被纳入研究。

排除标准：

1. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白的严重过敏、过敏或其他超敏反应史；已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏
2. 对多西紫杉醇、5-FU、亚叶酸或奥沙利铂的任何已知禁忌症（包括超敏反应）。

3. 自身免疫性疾病的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎。 注意：根据与申办者的医学监测员的协商，使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗自身免疫相关甲状腺功能减退症的病史，或使用稳定的胰岛素治疗方案控制 1 型糖尿病的病史可能符合条件。 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

   • 皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积
   • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇
   • 在过去 12 个月内未发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性加重
4. 先前的同种异体骨髓移植或先前的实体器官移植
5. 特发性肺纤维化（包括肺炎）、药物性肺炎、特发性肺炎、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示活动性肺炎的证据。 注意：允许在辐射场内有放射性肺炎病史（纤维化）。
6. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性
7. 活动性乙型肝炎（定义为随机分组前乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）或丙型肝炎乙型肝炎核心抗原抗体检测阳性）符合条件。 仅当聚合酶链反应检测对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
8. 活动性肺结核
9. 已知的二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏症
10. 不受控制的肿瘤相关疼痛；需要止痛药的患者在进入研究时必须接受稳定的治疗
11. 在入组开始前 4 周内接种减毒活疫苗，或预计在研究期间或最后一剂 atezolizumab 后 5 个月内需要这种减毒活疫苗
12. 既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法的治疗，包括抗 CTLA4、抗 PD-1 或​​抗 PDL1 治疗性抗体
13. 在参加研究之前的四个星期或五个药物半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素或白细胞介素 2）进行治疗
14. 在研究入组前 2 周内接受全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制药物治疗。 允许使用吸入性皮质类固醇和盐皮质激素（例如氟氢可的松）。
15. 严重的心血管疾病，例如心脏病（纽约心脏协会 II 级或更高级别）、研究治疗开始前 3 个月内的心肌梗塞或脑血管意外、不稳定的心律失常或不稳定的心绞痛。
16. 有临床意义的瓣膜缺损
17. 筛查前 5 年内有其他恶性肿瘤病史，经过适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或 I 期子宫癌除外
18. 已知的中枢神经系统转移
19. 外周多发性神经病 ≥ NCI CTCAE 2 级
20. 血清白蛋白 < 2.5 g/dL。
21. 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 > 1.5 mmol/L，钙 > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）
22. 入组前 14 天内严重感染需要口服或静脉注射抗生素
23. 慢性炎症性肠病
24. 有临床意义的活动性消化道出血
25. 研究治疗开始前 4 周内进行的非诊断性大手术
26. 任何其他疾病的证据、神经系统或代谢功能障碍、体格检查结果或实验室结果合理怀疑禁忌使用任何研究药物的疾病或病症，使患者处于治疗相关并发症的更高风险或可能影响研究结果的解释
27. 在研究登记前 ≤ 30 天参加另一项介入性临床研究或计划与本研究同时参加此类研究
28. 在研究药物开始前 28 天内收到研究药物
29. 怀孕或哺乳，或计划在治疗结束后 5 个月内怀孕。 有生育能力的女性在开始研究治疗前 7 天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。