Fas II-studie av Atezolizumab + FLOT vs. FLOT ensam hos patienter med magcancer och GEJ (DANTE)

Inklusionskriterier:

1. Har lämnat skriftligt informerat samtycke
2. Enligt utredarens bedömning är villig och kapabel att följa studieprotokollet inklusive den planerade kirurgiska behandlingen
3. Kvinnliga och manliga patienter* ≥ 18 år

4. Diagnostiserats med histologiskt bekräftat adenokarcinom i GEJ (Typ I-III) eller magsäcken (cT2, cT3, cT4, valfri N-kategori,

   M0), eller (vilket T, N+, M0 som helst) som:

   1. inte infiltrerar några intilliggande organ eller strukturer genom CT- eller MRT-utvärdering
   2. involverar inte peritoneal karcinomatos
   3. anses medicinskt och tekniskt resekterbart

   Obs: frånvaron av fjärrmetastaser måste bekräftas med CT eller MRI av bröstkorgen och buken, och, om det finns klinisk misstanke om benskador, en benskanning. Om peritoneal karcinomatos misstänks kliniskt måste dess frånvaro bekräftas med laparoskopi. Diagnostisk laparoskopi är obligatorisk hos patienter med T3- ​​eller T4-tumörer av den diffusa typen histologi i magen eller på begäran av den centrala granskningen.

5. Ingen tidigare cellgift eller riktad behandling
6. Ingen tidigare partiell eller fullständig esofagogastrisk tumörresektion
7. ECOG ≤ 1
8. Tillgänglighet av ett representativt tumörprov som är lämpligt för bestämning av PD-L1- och MSI-status; MSI-bedömning kommer att utföras lokalt eller centralt och resultatet måste vara tillgängligt innan randomisering (för detaljer, se kapitel 9). PD-L1 kommer att bedömas centralt men används inte för inskrivning av patienterna. Analysen kräver paraffininbäddade biopsiprover av tumören.
9. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att förbli abstinenta (avstå från heterosexuella samlag) eller använda preventivmetoder som resulterar i en misslyckandefrekvens på

10. Män måste gå med på att förbli abstinenta (avstå från heterosexuella samlag) eller använda preventivmedel, och samtycka till att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

    a. Med kvinnliga partners i fertil ålder eller gravida kvinnliga partners måste män förbli abstinenta eller använda kondom plus en extra preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 3 månader efter den sista dosen av studiebehandling för att undvika att exponera embryot. Män måste avstå från att donera spermier under samma period. Män med en gravid partner måste gå med på att förbli abstinenta eller att använda kondom under hela graviditeten.

11. Tillräcklig hematologisk, lever- och njurfunktion som anges av följande parametrar:

    • Leukocyter ≥ 3 000/mm³, trombocyter ≥ 100 000/mm3 utan transfusion, absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1 500/mm3 utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor, hemoglobin ≥ 90 g/l patienten kan transfunderas till 9 g/l (9 g/l) uppfylla detta kriterium.
    • Bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns, aspartattransaminas och alanintransaminas ≤ 2,5 x övre normalgräns, alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x övre normalgräns
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre gräns för normal, eller glomerulär filtrationshastighet > 45 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gault-formeln)
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN; för patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulationsregim *Det finns inga data som indikerar speciell könsfördelning. Därför kommer patienter att inkluderas i studien könsoberoende.

Exklusions kriterier:

1. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsprotein; Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen
2. Alla kända kontraindikationer (inklusive överkänslighet) mot docetaxel, 5-FU, leukovorin eller oxaliplatin.

3. Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegeners granulomatos, Sjögrens syndrom, multipelsinsyndrom, guillarinos-syndrom, guillaré vaskulit eller glomerulonefrit. Obs: Historik av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon eller kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim kan vara berättigade baserat på samråd med sponsorns medicinska monitor. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

   • Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan
   • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
   • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
4. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation
5. Historik av idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit, organiserande lunginflammation (d.v.s. bronchiolit obliterans, kryptogen organiserande pneumoni) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av bröstkorg (CT) beräknad till. Obs: Historik av strålningspneumonit inom strålfältet (fibros) är tillåten.
6. Positivt test för humant immunbristvirus (HIV)
7. Aktiv hepatit B (definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test före randomisering) eller hepatit C Obs: Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och ett positiv antikropp mot hepatit B kärnantigenantikroppstest) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionstestning är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA).
8. Aktiv tuberkulos
9. Känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) brist
10. Okontrollerad tumörrelaterad smärta; Patienter som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas
11. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom fyra veckor före start av inskrivning, eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab
12. Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, inklusive anti-CTLA4, anti-PD-1 eller anti-PDL1 terapeutiska antikroppar
13. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner eller interleukin-2) inom fyra veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är längre, före studieregistrering
14. Behandling med systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel inom 2 veckor före studieregistrering. Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) är tillåten.
15. Signifikant hjärt-kärlsjukdom, såsom hjärtsjukdom (New York Heart Association klass II eller högre), hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka inom 3 månader före påbörjad studiebehandling, instabila arytmier eller instabil angina.
16. Kliniskt signifikant valvulär defekt
17. Historik av annan malignitet inom 5 år före screening, förutom lämpligt behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom eller stadium I livmodercancer
18. Kända metastaser i centrala nervsystemet
19. Perifer polyneuropati ≥ NCI CTCAE grad 2
20. Serumalbumin < 2,5 g/dL.
21. Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN)
22. Allvarlig infektion som kräver oral eller IV antibiotika inom 14 dagar före studieregistrering
23. Kronisk inflammatorisk tarmsjukdom
24. Kliniskt signifikant aktiv gastrointestinal blödning
25. Stort kirurgiskt ingrepp annat än för diagnos inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
26. Bevis på någon annan sjukdom, neurologisk eller metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller laboratoriefynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller tillstånd som kontraindikerar användningen av någon av studieläkemedlen, sätter patienten i högre risk för behandlingsrelaterade komplikationer eller kan påverka tolkningen av studieresultat
27. Deltagande i annan interventionell klinisk studie ≤ 30 dagar före studieregistrering eller planerat deltagande i en sådan studie samtidigt som denna studie
28. Mottagande av ett prövningsläkemedel inom 28 dagar före påbörjandet av studieläkemedlet
29. Graviditet eller amning, eller planerar att bli gravid inom 5 månader efter avslutad behandling. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.