Fase II-studie av Atezolizumab + FLOT vs. FLOT alene hos pasienter med gastrisk kreft og GEJ (DANTE)

Inklusjonskriterier:

1. Har gitt skriftlig informert samtykke
2. Etter etterforskerens vurdering, er villig og i stand til å overholde studieprotokollen inkludert den planlagte kirurgiske behandlingen
3. Kvinnelige og mannlige pasienter* ≥ 18 år

4. Diagnostisert med histologisk bekreftet adenokarsinom i GEJ (Type I-III) eller magen (cT2, cT3, cT4, hvilken som helst N-kategori,

   M0), eller (enhver T, N+, M0) som:

   1. infiltrerer ikke noen tilstøtende organer eller strukturer ved CT- eller MR-evaluering
   2. involverer ikke peritoneal karsinomatose
   3. anses medisinsk og teknisk resektabel

   Merk: fravær av fjernmetastaser må bekreftes ved CT eller MR av thorax og abdomen, og, hvis det er klinisk mistanke om ossøse lesjoner, en beinskanning. Ved klinisk mistanke om peritoneal karsinomatose, må fraværet bekreftes ved laparoskopi. Diagnostisk laparoskopi er obligatorisk hos pasienter med T3- ​​eller T4-svulster av diffus type histologi i magesekken eller på forespørsel fra den sentrale gjennomgangen.

5. Ingen tidligere cellegift eller målrettet behandling
6. Ingen tidligere delvis eller fullstendig esophagogastrisk tumorreseksjon
7. ECOG ≤ 1
8. Tilgjengelighet av en representativ tumorprøve som er egnet for bestemmelse av PD-L1- og MSI-status; MSI-vurdering vil bli utført lokalt eller sentralt og resultatet må være tilgjengelig før randomisering (for detaljer, se kapittel 9). PD-L1 vil bli vurdert sentralt, men brukes ikke til innrullering av pasientene. Analysen krever parafininnstøpte biopsiprøver av svulsten.
9. Kvinner i fertil alder må gå med på å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjonsmetoder som resulterer i en feilrate på

10. Menn må godta å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonstiltak, og godta å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

    en. Med kvinnelige partnere i fertil alder eller gravide kvinnelige partnere, må menn forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktprosent på 1 % per år i behandlingsperioden og i minst 3 måneder etter siste dose av studiebehandling for å unngå å eksponere embryoet. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode. Menn med en gravid partner må godta å holde seg avholdende eller bruke kondom under svangerskapet.

11. Tilstrekkelig hematologisk, lever- og nyrefunksjon som indikert av følgende parametere:

    • Leukocytter ≥ 3.000/mm³, blodplater ≥ 100.000/mm3 uten transfusjon, absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3 uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor, Hemoglobin ≥ L 90 g/L) Pasienten kan transfunderes til 9 g/l. oppfyller dette kriteriet.
    • Bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense, aspartattransaminase og alanintransaminase ≤ 2,5 x øvre normalgrense, alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x øvre normalgrense
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grense for normal, eller glomerulær filtrasjonshastighet > 45 ml/min (beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen)
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN; for pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime *Det finnes ingen data som indikerer spesiell kjønnsfordeling. Derfor vil pasienter bli registrert i studien kjønnsuavhengig.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsprotein; Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab-formuleringen
2. Enhver kjent kontraindikasjon (inkludert overfølsomhet) for docetaxel, 5-FU, leukovorin eller oksaliplatin.

3. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid-antistoffsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, multipelinose-syndrom, scillerinose, guillaré syndrom vaskulitt eller glomerulonefritt. Merk: Anamnese med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av tyreoideaerstatningshormon eller kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert basert på konsultasjon med sponsorens medisinske monitor. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

   • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
   • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
   • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotens eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
4. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon
5. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert lungebetennelse), medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller bevis på aktiv lungebetennelse ved screening av thorax (CT) beregnet til. Merk: Anamnese med strålingspneumonitt innenfor strålefeltet (fibrose) er tillatt.
6. Positiv test for humant immunsviktvirus (HIV)
7. Aktiv hepatitt B (definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test før randomisering) eller hepatitt C Merk: Pasienter med tidligere hepatitt B virus (HBV) infeksjon eller løst HBV infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg test og en positivt antistoff mot hepatitt B kjerneantigen antistofftest) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonstesting er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
8. Aktiv tuberkulose
9. Kjent dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) mangel
10. Ukontrollert tumorrelatert smerte; Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart
11. Administrering av en levende, svekket vaksine innen fire uker før start av registrering, eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab
12. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA4, anti-PD-1 eller anti-PDL1 terapeutiske antistoffer
13. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner eller interleukin-2) innen fire uker eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er lengst, før studieregistrering
14. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive medisiner innen 2 uker før studieregistrering. Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralkortikoider (f.eks. fludrokortison) er tillatt.
15. Betydelig kardiovaskulær sykdom, slik som hjertesykdom (New York Heart Association klasse II eller høyere), hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabile arytmier eller ustabil angina.
16. Klinisk signifikant klaffedefekt
17. Anamnese med annen malignitet innen 5 år før screening, bortsett fra passende behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom eller stadium I livmorkreft
18. Kjente metastaser i sentralnervesystemet
19. Perifer polynevropati ≥ NCI CTCAE grad 2
20. Serumalbumin < 2,5 g/dL.
21. Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN)
22. Alvorlig infeksjon som krever oral eller IV antibiotika innen 14 dager før studieregistrering
23. Kronisk inflammatorisk tarmsykdom
24. Klinisk signifikant aktiv gastrointestinal blødning
25. Større kirurgisk prosedyre annet enn for diagnose innen 4 uker før oppstart av studiebehandling
26. Bevis på annen sykdom, nevrologisk eller metabolsk dysfunksjon, fysisk undersøkelse eller laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av noen av studiemedisinene, setter pasienten i høyere risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner eller kan påvirke tolkning av studieresultater
27. Deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie ≤ 30 dager før studieregistrering eller planlagt deltakelse i en slik studie samtidig med denne studien
28. Mottak av et undersøkelseslegemiddel innen 28 dager før oppstart av studiemedisin
29. Graviditet eller amming, eller planlegger å bli gravid innen 5 måneder etter avsluttet behandling. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 7 dager før oppstart av studiebehandling.