Phase-II-Studie zu Atezolizumab + FLOT vs. FLOT allein bei Patienten mit Magenkrebs und GEJ (DANTE)

Einschlusskriterien:

1. Eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben
2. Ist nach Einschätzung des Prüfarztes bereit und in der Lage, das Studienprotokoll einschließlich der geplanten chirurgischen Behandlung einzuhalten
3. Weibliche und männliche Patienten* ≥ 18 Jahre

4. Diagnostiziert mit histologisch bestätigtem Adenokarzinom der GEJ (Typ I-III) oder des Magens (cT2, cT3, cT4, jede N-Kategorie,

   M0), oder (beliebige T, N+, M0), die:

   1. gemäß CT- oder MRT-Untersuchung keine angrenzenden Organe oder Strukturen infiltriert
   2. handelt es sich nicht um eine Peritonealkarzinose
   3. gilt als medizinisch und technisch resezierbar

   Hinweis: Das Fehlen von Fernmetastasen muss durch CT oder MRT des Thorax und Abdomens und bei klinischem Verdacht auf knöcherne Läsionen durch eine Knochenszintigraphie bestätigt werden. Bei klinischem Verdacht auf eine Peritonealkarzinose muss das Fehlen laparoskopisch bestätigt werden. Diagnostische Laparoskopie ist obligatorisch bei Patienten mit T3- oder T4-Tumoren vom diffusen Typ Histologie im Magen oder auf Anfrage der zentralen Überprüfung.

5. Keine vorherige zytotoxische oder zielgerichtete Therapie
6. Keine vorherige teilweise oder vollständige Resektion des ösophagogastrischen Tumors
7. ECOG ≤ 1
8. Verfügbarkeit einer repräsentativen Tumorprobe, die zur Bestimmung des PD-L1- und MSI-Status geeignet ist; Die MSI-Bewertung wird lokal oder zentral durchgeführt und das Ergebnis muss vor der Randomisierung verfügbar sein (für Einzelheiten siehe Kapitel 9). PD-L1 wird zentral bewertet, aber nicht für die Aufnahme der Patienten verwendet. Die Analyse erfordert in Paraffin eingebettete Biopsieproben des Tumors.
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von führen

10. Männer müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (keinen heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden und zuzustimmen, keine Samen zu spenden, wie unten definiert:

    a. Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen zu einer Misserfolgsrate von 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis führen der Studienbehandlung, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Männer mit einer schwangeren Partnerin müssen zustimmen, für die Dauer der Schwangerschaft abstinent zu bleiben oder ein Kondom zu benutzen.

11. Angemessene hämatologische, hepatische und renale Funktion, wie durch die folgenden Parameter angezeigt:

    • Leukozyten ≥ 3.000/mm³, Thrombozyten ≥ 100.000/mm3 ohne Transfusion, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3 ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor, Hämoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dL) - Patienten können transfundiert werden dieses Kriterium erfüllen.
    • Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts, Aspartattransaminase und Alanintransaminase ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts, alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts oder glomeruläre Filtrationsrate > 45 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel)
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Für Patienten ohne therapeutische Antikoagulation: INR oder aPTT ≤ 1,5 x ULN; für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulationsregime *Es liegen keine Daten vor, die auf eine besondere Geschlechtsverteilung hinweisen. Daher werden Patienten geschlechtsunabhängig in die Studie aufgenommen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsprotein; Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
2. Jede bekannte Kontraindikation (einschließlich Überempfindlichkeit) gegen Docetaxel, 5-FU, Leucovorin oder Oxaliplatin.

3. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Hinweis: Die Vorgeschichte einer autoimmunbedingten Hypothyreose unter einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen oder eines kontrollierten Typ-1-Diabetes mellitus unter einer stabilen Insulinbehandlung kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors förderfähig sein. Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

   • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
   • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
   • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der Grunderkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide in den letzten 12 Monaten erforderten
4. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe
5. Geschichte der idiopathischen Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierte Pneumonitis, idiopathische Pneumonitis, organisierende Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Hinweis: Die Anamnese einer Strahlenpneumonitis innerhalb des Strahlenfeldes (Fibrose) ist zulässig.
6. Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV)
7. Aktive Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test vor der Randomisierung) oder Hepatitis C positiver Antikörpertest gegen Hepatitis-B-Core-Antigen-Antikörper) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn der Polymerase-Kettenreaktionstest negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
8. Aktive Tuberkulose
9. Bekannter Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).
10. unkontrollierter tumorbedingter Schmerz; Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime haben
11. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von vier Wochen vor Beginn der Rekrutierung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis erforderlich sein wird
12. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA4-, Anti-PD-1- oder Anti-PDL1-Antikörper
13. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin-2) innerhalb von vier Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Studieneinschluss
14. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 2 Wochen vor Studieneinschluss. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralkortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt.
15. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie Herzerkrankung (New York Heart Association Klasse II oder höher), Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris.
16. Klinisch signifikanter Klappenfehler
17. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von entsprechend behandeltem Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom oder Gebärmutterkrebs im Stadium I
18. Bekannte Metastasen des zentralen Nervensystems
19. Periphere Polyneuropathie ≥ NCI CTCAE Grad 2
20. Serumalbumin < 2,5 g/dl.
21. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
22. Schwerwiegende Infektion, die orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss erfordert
23. Chronisch entzündliche Darmerkrankung
24. Klinisch signifikante aktive gastrointestinale Blutung
25. Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
26. Hinweise auf eine andere Krankheit, neurologische oder metabolische Dysfunktion, körperliche Untersuchungsbefunde oder Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines der Studienmedikamente kontraindizieren, den Patienten einem höheren Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen oder beeinträchtigen können die Interpretation von Studienergebnissen
27. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie ≤ 30 Tage vor Studieneinschluss oder geplante Teilnahme an einer solchen Studie gleichzeitig mit dieser Studie
28. Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments
29. Schwangerschaft oder Stillzeit oder die Absicht, innerhalb von 5 Monaten nach Behandlungsende schwanger zu werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben.