Estudo de Fase II de Atezolizumabe + FLOT vs. FLOT Sozinho em Pacientes com Câncer Gástrico e GEJ (DANTE)

Critério de inclusão:

1. Forneceu consentimento informado por escrito
2. No julgamento do investigador, está disposto e é capaz de cumprir o protocolo do estudo, incluindo o tratamento cirúrgico planejado
3. Pacientes do sexo feminino e masculino* ≥ 18 anos de idade

4. Diagnosticado com adenocarcinoma confirmado histologicamente da GEJ (Tipo I-III) ou do estômago (cT2, cT3, cT4, qualquer categoria N,

   M0), ou (qualquer T, N+, M0) que:

   1. não está infiltrando nenhum órgão ou estrutura adjacente por avaliação de TC ou RM
   2. não envolve carcinomatose peritoneal
   3. é considerado clinicamente e tecnicamente ressecável

   Nota: a ausência de metástases à distância deve ser confirmada por TC ou RM de tórax e abdome e, se houver suspeita clínica de lesões ósseas, cintilografia óssea. Se houver suspeita clínica de carcinomatose peritoneal, sua ausência deve ser confirmada por laparoscopia. A laparoscopia diagnóstica é obrigatória em pacientes com tumores T3 ou T4 de histologia do tipo difuso no estômago ou a pedido da revisão central.

5. Nenhuma terapia citotóxica ou direcionada prévia
6. Nenhuma ressecção anterior parcial ou completa do tumor esofagogástrico
7. ECOG ≤ 1
8. Disponibilidade de uma amostra de tumor representativa que seja adequada para determinação do estado de PD-L1 e MSI; A avaliação do MSI será realizada local ou centralmente e o resultado deve estar disponível antes da randomização (para detalhes, consulte o capítulo 9). PD-L1 será avaliado centralmente, mas não é usado para inscrição dos pacientes. A análise requer amostras de biópsia embebidas em parafina do tumor.
9. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha de

10. Os homens devem concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas e concordar em abster-se de doar esperma, conforme definido abaixo:

    uma. Com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que juntos resultem em uma taxa de falha de 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose do tratamento do estudo para evitar a exposição do embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período. Homens com uma parceira grávida devem concordar em permanecer abstinentes ou usar preservativo durante a gravidez.

11. Função hematológica, hepática e renal adequada conforme indicado pelos seguintes parâmetros:

    • Leucócitos ≥ 3.000/mm³, plaquetas ≥ 100.000/mm3 sem transfusão, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos, Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) - Os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério.
    • Bilirrubina ≤ 1,5 x limite superior do normal, aspartato transaminase e alanina transaminase ≤ 2,5 x limite superior do normal, fosfatase alcalina ≤ 2,5 x limite superior do normal
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal ou taxa de filtração glomerular > 45 ml/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault)
    • Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Para pacientes sem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤ 1,5 x LSN; para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável *Não há dados que indiquem distribuição especial por gênero. Portanto, os pacientes serão incluídos no estudo independentemente do gênero.

Critério de exclusão:

1. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteína de fusão; Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
2. Qualquer contraindicação conhecida (incluindo hipersensibilidade) a docetaxel, 5-FU, leucovorina ou oxaliplatina.

3. Ativo ou histórico de doença autoimune, incluindo, mas não limitado a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite. Nota: A história de hipotireoidismo relacionado a autoimune em uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide ou diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime de insulina estável pode ser elegível com base em consulta com o monitor médico do patrocinador. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

   • A erupção deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
   • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
   • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
4. Transplante de medula óssea alogênico prévio ou transplante de órgão sólido prévio
5. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por medicamentos, pneumonite idiopática, pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax. Nota: A história de pneumonite por radiação dentro do campo de radiação (fibrose) é permitida.
6. Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
7. Hepatite B ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo antes da randomização) ou hepatite C anticorpo positivo para o teste de anticorpo do núcleo da hepatite B) são elegíveis. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se o teste de reação em cadeia da polimerase for negativo para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV.
8. tuberculose ativa
9. Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD)
10. Dor descontrolada relacionada ao tumor; Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo
11. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de quatro semanas antes do início da inscrição, ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe
12. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PDL1
13. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou interleucina-2) dentro de quatro semanas ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for mais longo, antes da inscrição no estudo
14. Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos dentro de 2 semanas antes da inscrição no estudo. O uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) é permitido.
15. Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca (Classe II ou superior da New York Heart Association), infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, arritmias instáveis ​​ou angina instável.
16. Defeito valvular clinicamente significativo
17. História de outra malignidade dentro de 5 anos antes da triagem, exceto para carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de pele não melanoma ou câncer uterino em estágio I
18. Metástases do sistema nervoso central conhecidas
19. Polineuropatia periférica ≥ NCI CTCAE grau 2
20. Albumina sérica < 2,5 g/dL.
21. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)
22. Infecção grave que requer antibióticos orais ou IV dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo
23. Doença inflamatória intestinal crônica
24. Hemorragia gastrointestinal ativa clinicamente significativa
25. Procedimento cirúrgico maior que não seja para diagnóstico dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
26. Evidência de qualquer outra doença, disfunção neurológica ou metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indica o uso de qualquer um dos medicamentos do estudo, coloca o paciente em maior risco de complicações relacionadas ao tratamento ou pode afetar a interpretação dos resultados do estudo
27. Participação em outro estudo clínico de intervenção ≤ 30 dias antes da inscrição no estudo ou participação planejada em tal estudo ao mesmo tempo que este estudo
28. Recebimento de um medicamento experimental dentro de 28 dias antes do início do medicamento em estudo
29. Gravidez ou amamentação, ou planejamento de engravidar dentro de 5 meses após o término do tratamento. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 7 dias antes do início do tratamento do estudo.