Fase II-studie van atezolizumab + FLOT vs. alleen FLOT bij patiënten met maagkanker en GEJ (DANTE)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven
2. Is naar het oordeel van de onderzoeker bereid en in staat om te voldoen aan het onderzoeksprotocol inclusief de geplande chirurgische behandeling
3. Vrouwelijke en mannelijke patiënten* ≥ 18 jaar

4. Gediagnosticeerd met histologisch bevestigd adenocarcinoom van de GEJ (Type I-III) of de maag (cT2, cT3, cT4, elke N-categorie,

   M0), of (elke T, N+, M0) dat:

   1. door CT- of MRI-evaluatie niet in aangrenzende organen of structuren infiltreert
   2. Er is geen sprake van peritoneale carcinomatose
   3. medisch en technisch reseceerbaar wordt geacht

   Let op: de afwezigheid van metastasen op afstand moet worden bevestigd door middel van CT of MRI van de thorax en de buik, en bij klinische verdenking op botlaesies, een botscan. Als peritoneale carcinomatose klinisch wordt vermoed, moet de afwezigheid ervan worden bevestigd door laparoscopie. Diagnostische laparoscopie is verplicht bij patiënten met T3- of T4-tumoren van het diffuse type histologie in de maag of op verzoek van de centrale beoordeling.

5. Geen eerdere cytotoxische of gerichte therapie
6. Geen eerdere gedeeltelijke of volledige slokdarm-maagtumorresectie
7. ECOG ≤ 1
8. Beschikbaarheid van een representatief tumorspecimen dat geschikt is voor bepaling van PD-L1- en MSI-status; De MSI-beoordeling wordt lokaal of centraal uitgevoerd en het resultaat moet beschikbaar zijn voorafgaand aan randomisatie (voor details, zie hoofdstuk 9). PD-L1 wordt centraal beoordeeld, maar wordt niet gebruikt voor de inschrijving van de patiënten. De analyse vereist in paraffine ingebedde biopsiemonsters van de tumor.
9. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele omgang) of anticonceptiemethoden gebruiken die resulteren in een faalpercentage van

10. Mannen moeten ermee instemmen om onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te gebruiken, en ermee instemmen af ​​te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

    a. Met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden of zwangere vrouwelijke partners, moeten mannen onthouding blijven of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis studiebehandeling om te voorkomen dat het embryo wordt blootgelegd. Mannen moeten in diezelfde periode afzien van het doneren van sperma. Mannen met een zwangere partner moeten ermee instemmen zich te onthouden of een condoom te gebruiken voor de duur van de zwangerschap.

11. Adequate hematologische, lever- en nierfunctie zoals aangegeven door de volgende parameters:

    • Leukocyten ≥ 3.000/mm³, bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 zonder transfusie, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3 zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor, hemoglobine ≥ 90 g/l (9 g/dl) - Patiënten kunnen worden getransfundeerd naar voldoen aan dit criterium.
    • Bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal, aspartaattransaminase en alaninetransaminase ≤ 2,5 x bovengrens van normaal, alkalische fosfatase ≤ 2,5 x bovengrens van normaal
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal, of glomerulaire filtratiesnelheid > 45 ml/min (berekend met de formule van Cockcroft-Gault)
    • Serumalbumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of aPTT ≤ 1,5 x ULN; voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime *Er zijn geen gegevens die wijzen op een speciale geslachtsverdeling. Daarom zullen patiënten onafhankelijk van het geslacht in de studie worden opgenomen.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten; Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een van de bestanddelen van de formulering van atezolizumab
2. Elke bekende contra-indicatie (inclusief overgevoeligheid) voor docetaxel, 5-FU, leucovorine of oxaliplatine.

3. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis. Opmerking: Een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon, of gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kan in aanmerking komen op basis van overleg met de medische monitor van de sponsor. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

   • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
   • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
   • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden
4. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere orgaantransplantatie
5. Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose (waaronder pneumonitis), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie (CT)-scan van de borstkas. Let op: Voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis binnen het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan.
6. Positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
7. Actieve hepatitis B (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test voorafgaand aan randomisatie) of hepatitis C Opmerking: patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positief antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen antilichaamtest) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactietest negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).
8. Actieve tuberculose
9. Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie
10. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn; Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen
11. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen vier weken voorafgaand aan het begin van de inschrijving, of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
12. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA4-, anti-PD-1- of anti-PDL1-therapeutische antilichamen
13. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen of interleukine-2) binnen vier weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek
14. Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva binnen 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijvoorbeeld fludrocortison) is toegestaan.
15. Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals hartaandoeningen (New York Heart Association klasse II of hoger), myocardinfarct of cerebrovasculair accident binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmieën of onstabiele angina pectoris.
16. Klinisch significant klepdefect
17. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, behalve voor correct behandeld carcinoma in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom of stadium I baarmoederkanker
18. Bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel
19. Perifere polyneuropathie ≥ NCI CTCAE graad 2
20. Serumalbumine < 2,5 g/dL.
21. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)
22. Ernstige infectie waarvoor orale of IV-antibiotica nodig zijn binnen 14 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving
23. Chronische inflammatoire darmziekte
24. Klinisch significante actieve gastro-intestinale bloeding
25. Grote chirurgische ingreep anders dan voor diagnose binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
26. Bewijs van enige andere ziekte, neurologische of metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of laboratoriumuitslagen die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die het gebruik van een van de onderzoeksmedicatie contra-indiceert, de patiënt een hoger risico geeft op behandelingsgerelateerde complicaties of de interpretatie van studieresultaten
27. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek ≤ 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek of geplande deelname aan een dergelijk onderzoek op hetzelfde moment als dit onderzoek
28. Ontvangst van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
29. Zwangerschap of borstvoeding, of plannen om binnen 5 maanden na het einde van de behandeling zwanger te worden. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.