Badanie II fazy atezolizumabu + FLOT vs samego FLOT u pacjentów z rakiem żołądka i GEJ (DANTE)

Kryteria przyjęcia:

1. Wyraziłem pisemną świadomą zgodę
2. W ocenie badacza jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu badania, w tym planowanego leczenia chirurgicznego
3. Pacjenci płci żeńskiej i męskiej* w wieku ≥ 18 lat

4. Z rozpoznaniem histologicznie potwierdzonego gruczolakoraka GEJ (Typ I-III) lub żołądka (cT2, cT3, cT4, dowolna kategoria N,

   M0) lub (dowolne T, N+, M0), że:

   1. nie nacieka żadnych sąsiednich narządów lub struktur w ocenie CT lub MRI
   2. nie obejmuje raka otrzewnej
   3. jest uważany za medycznie i technicznie nadający się do resekcji

   Uwaga: brak przerzutów odległych musi być potwierdzony badaniem TK lub MRI klatki piersiowej i jamy brzusznej, aw przypadku klinicznego podejrzenia zmian kostnych scyntygrafią kości. Jeśli klinicznie podejrzewa się raka otrzewnej, jego brak należy potwierdzić laparoskopowo. Laparoskopia diagnostyczna jest obowiązkowa u pacjentów z guzami T3 lub T4 o histologii rozlanej w żołądku lub na zlecenie centralnej oceny.

5. Brak wcześniejszej terapii cytotoksycznej lub celowanej
6. Brak wcześniejszej częściowej lub całkowitej resekcji guza przełyku
7. ECOG ≤ 1
8. Dostępność reprezentatywnej próbki guza, która jest odpowiednia do określenia statusu PD-L1 i MSI; Ocena MSI zostanie przeprowadzona lokalnie lub centralnie, a jej wynik musi być dostępny przed randomizacją (szczegółowe informacje znajdują się w rozdziale 9). PD-L1 będzie oceniany centralnie, ale nie jest używany do włączania pacjentów. Analiza wymaga próbek biopsji guza zatopionych w parafinie.
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji, które skutkują niepowodzeniem

10. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższą definicją:

    a. W przypadku partnerek zdolnych do zajścia w ciążę lub partnerek w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę oraz dodatkową metodę antykoncepcji, co razem skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń wynoszącym 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, aby uniknąć narażenia zarodka. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. Mężczyźni mający ciężarną partnerkę muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie prezerwatywy przez cały czas trwania ciąży.

11. Odpowiednia czynność hematologiczna, wątroba i nerki, na co wskazują następujące parametry:

    • Leukocyty ≥ 3 000/mm³, płytki krwi ≥ 100 000/mm3 bez transfuzji, bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) ≥ 1500/mm3 bez obecności czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, Hemoglobina ≥ 90 g/l (9 g/dl) - Pacjenci mogą być przetoczeni do spełnić to kryterium.
    • Bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy, transaminaza asparaginianowa i transaminaza alaninowa ≤ 2,5 x górna granica normy, fosfataza zasadowa ≤ 2,5 x górna granica normy
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy lub przesączanie kłębuszkowe > 45 ml/min (obliczone za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta)
    • Albumina surowicy ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
    • Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT ≤ 1,5 x GGN; dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwkrzepliwego *Brak danych wskazujących na szczególny rozkład płci. Dlatego pacjenci będą włączani do badania niezależnie od płci.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białko fuzyjne; Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
2. Wszelkie znane przeciwwskazania (w tym nadwrażliwość) na docetaksel, 5-FU, leukoworynę lub oksaliplatynę.

3. Czynna lub w wywiadzie choroba autoimmunologiczna, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych. Uwaga: Niedoczynność tarczycy pochodzenia autoimmunologicznego w wywiadzie przy stałej dawce hormonu zastępczego tarczycy lub kontrolowana cukrzyca typu 1 przy stabilnym schemacie insuliny mogą być kwalifikowane na podstawie konsultacji z monitorem medycznym sponsora. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

   • Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała
   • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
   • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
4. Uprzedni allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub uprzedni przeszczep narządu miąższowego
5. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. Uwaga: Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
6. Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
7. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] przed randomizacją) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C Uwaga: Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B) kwalifikują się. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy test reakcji łańcuchowej polimerazy na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV jest ujemny.
8. Aktywna gruźlica
9. Znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).
10. Niekontrolowany ból związany z guzem; Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą stosować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania
11. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu czterech tygodni przed rozpoczęciem rekrutacji lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu
12. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA4, anty-PD-1 lub anty-PDL1
13. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną-2) w ciągu czterech tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed włączeniem do badania
14. Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania. Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu).
15. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca (klasa II lub wyższa według New York Heart Association), zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa.
16. Klinicznie istotna wada zastawkowa
17. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry lub raka macicy w stadium I
18. Znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego
19. Polineuropatia obwodowa ≥ stopnia 2 wg NCI CTCAE
20. Albumina w surowicy < 2,5 g/dl.
21. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)
22. Poważna infekcja wymagająca antybiotyków doustnych lub dożylnych w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania
23. Przewlekła choroba zapalna jelit
24. Klinicznie istotne czynne krwawienie z przewodu pokarmowego
25. Poważny zabieg chirurgiczny inny niż diagnostyczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
26. Dowody na jakąkolwiek inną chorobę, dysfunkcję neurologiczną lub metaboliczną, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który jest przeciwwskazaniem do stosowania któregokolwiek z badanych leków, naraża pacjenta na większe ryzyko powikłań związanych z leczeniem lub może wpływać na interpretacja wyników badań
27. Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym ≤ 30 dni przed włączeniem do badania lub planowany udział w takim badaniu w tym samym czasie co to badanie
28. Otrzymanie badanego leku w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badania leku
29. Ciąża lub karmienie piersią lub planowanie ciąży w ciągu 5 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.