Исследование II фазы атезолизумаба + FLOT по сравнению с монотерапией FLOT у пациентов с раком желудка и GEJ (DANTE)

Критерии включения:

1. Дали письменное информированное согласие
2. По мнению исследователя, желает и может соблюдать протокол исследования, включая запланированное хирургическое лечение.
3. Пациенты женского и мужского пола* ≥ 18 лет

4. Диагностирована гистологически подтвержденная аденокарцинома ГЭП (тип I-III) или желудка (cT2, cT3, cT4, любая категория N,

   M0), или (любой T, N+, M0), который:

   1. не инфильтрирует соседние органы или структуры по данным КТ или МРТ
   2. не включает перитонеальный карциноматоз
   3. считается операбельным с медицинской и технической точки зрения

   Примечание: отсутствие отдаленных метастазов должно быть подтверждено КТ или МРТ грудной клетки и брюшной полости, а при клиническом подозрении на костное поражение — сканированием костей. Если перитонеальный карциноматоз подозревается клинически, его отсутствие должно быть подтверждено лапароскопией. Диагностическая лапароскопия обязательна у больных с опухолями Т3 или Т4 диффузного типа гистологии в желудке или по запросу центрального осмотра.

5. Отсутствие предшествующей цитотоксической или таргетной терапии
6. Отсутствие предшествующей частичной или полной резекции опухоли пищевода и желудка
7. ЭКОГ ≤ 1
8. Наличие репрезентативного образца опухоли, подходящего для определения статуса PD-L1 и MSI; Оценка MSI будет проводиться локально или централизованно, и результат должен быть доступен до рандомизации (подробности см. в главе 9). PD-L1 будет оцениваться централизованно, но не используется для регистрации пациентов. Для анализа необходимы залитые в парафин образцы биопсии опухоли.
9. Женщины детородного возраста должны согласиться оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач

10. Мужчины должны согласиться оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласиться воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

    а. С женщинами-партнерами детородного возраста или беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив плюс дополнительный метод контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы. исследуемого лечения, чтобы избежать воздействия на эмбрион. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. Мужчины, имеющие беременную партнершу, должны дать согласие на воздержание или использование презерватива на протяжении всей беременности.

11. Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функция, на что указывают следующие параметры:

    • Лейкоциты ≥ 3000/мм³, тромбоциты ≥ 100 000/мм3 без переливания крови, абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3 без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гемоглобин ≥ 90 г/л (9 г/дл) — пациентам можно переливать соответствуют этому критерию.
    • Билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы, аспартатаминотрансферазы и аланинтрансаминаза ≤ 2,5 x верхний предел нормы, щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x верхний предел нормы
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы или скорость клубочковой фильтрации > 45 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта)
    • Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл)
    • Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН; для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии * Нет данных, указывающих на особое гендерное распределение. Поэтому пациенты будут включены в исследование независимо от пола.

Критерий исключения:

1. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе; Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
2. Любое известное противопоказание (включая гиперчувствительность) к доцетакселу, 5-ФУ, лейковорину или оксалиплатину.

3. Активное или аутоиммунное заболевание в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит. Примечание. Гипотиреоз, связанный с аутоиммунным заболеванием, в анамнезе при стабильной дозе заместительного гормона щитовидной железы или контролируемый сахарный диабет 1 типа при стабильном режиме инсулина могут быть приемлемыми на основании консультации с медицинским монитором спонсора. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

   • Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
   • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
   • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
4. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов
5. История идиопатического легочного фиброза (включая пневмонит), медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии) или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Примечание. Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в поле облучения (фиброз).
6. Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
7. Активный гепатит В (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] до рандомизации) или гепатит С. положительный тест на антитела к коровому антигену гепатита В) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если тест полимеразной цепной реакции дал отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
8. Активный туберкулез
9. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD)
10. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью; Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме при включении в исследование.
11. Введение живой аттенуированной вакцины в течение четырех недель до начала включения в исследование или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
12. Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA4, анти-PD-1 или анти-PDL1.
13. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны или интерлейкин-2) в течение четырех недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до включения в исследование.
14. Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами в течение 2 недель до включения в исследование. Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона).
15. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как заболевание сердца (класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или выше), инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
16. Клинически значимый клапанный порок
17. Другие злокачественные новообразования в анамнезе в течение 5 лет до скрининга, за исключением соответствующим образом пролеченной карциномы in situ шейки матки, немеланомной карциномы кожи или рака матки I стадии.
18. Известные метастазы в центральную нервную систему
19. Периферическая полинейропатия ≥ 2 степени NCI CTCAE
20. Сывороточный альбумин < 2,5 г/дл.
21. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)
22. Серьезная инфекция, требующая перорального или внутривенного введения антибиотиков в течение 14 дней до включения в исследование.
23. Хроническое воспалительное заболевание кишечника
24. Клинически значимое активное желудочно-кишечное кровотечение
25. Обширное хирургическое вмешательство, не связанное с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
26. Доказательства любого другого заболевания, неврологической или метаболической дисфункции, результаты физического осмотра или лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает использование любого из исследуемых препаратов, подвергает пациента более высокому риску осложнений, связанных с лечением, или может повлиять интерпретация результатов исследования
27. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании ≤ 30 дней до включения в исследование или запланированное участие в таком исследовании одновременно с этим исследованием
28. Получение исследуемого препарата в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата
29. Беременность или кормление грудью, или планирование беременности в течение 5 месяцев после окончания лечения. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.