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Efavaleukin Alfa 在类固醇难治性慢性移植物抗宿主病患者中的安全性和有效性

2023年11月2日 更新者：Amgen

评估 Efavaleukin Alfa 在患有类固醇难治性慢性移植物抗宿主病成人受试者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和疗效的 1b/2 期开放标签研究

1b 期：评估多次递增剂量的 efavaleukin alfa 在患有类固醇难治性慢性移植物抗宿主病 (cGVHD) 的受试者中的安全性和耐受性。

第 2 阶段：根据 2014 年 cGVHD NIH 共识标准，评估 efavaleukin alfa 在类固醇难治性 cGVHD 受试者中的疗效，通过 16 周时的总体反应率 (ORR) 衡量。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (实际的)

32

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 日本
    • Okayama
      • Okayama-shi、Okayama、日本、700-8558
        • Okayama University Hospital
    • Osaka
      • Osaka-shi、Osaka、日本、545-8586
        • Osaka City University Hospital
    • Tokyo
      • Chuo-ku、Tokyo、日本、104-0045
        • National Cancer Center Hospital
  • 比利时
      • Leuven、比利时、3000
        • Universitair Ziekenhuis Leuven - Campus Gasthuisberg
  • 法国
      • Grenoble Cedex 09、法国、38043
        • CHU Grenoble Alpes
      • Paris Cedex 10、法国、75475
        • Hopital Saint Louis
  • 美国
    • California
      • Duarte、California、美国、91010
        • City of Hope National Medical Center
    • Florida
      • Tampa、Florida、美国、33612
        • Moffitt Cancer Center
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、美国、30322
        • Emory University
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Minnesota
      • Rochester、Minnesota、美国、55905
        • Mayo Clinic Rochester
    • Ohio
      • Columbus、Ohio、美国、43210
        • The Ohio State University Wexner Medical Center Arthur G James Cancer Hospital and Solove Research
    • Texas
      • Dallas、Texas、美国、75246
        • Texas Oncology Baylor
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98109-1024
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 100年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准 对于 1b 期和 2 期，只有满足以下所有标准，受试者才有资格被纳入研究：

  • 在开始任何研究特定活动/程序之前，受试者已提供知情同意书。
  • 受试者是签署知情同意书时年满 18 岁的成年人。
  • 受试者是同种异体 HSCT 的接受者。
  • 受试者患有由以下所有标准定义的中度至重度类固醇难治性 cGVHD：
  • 根据 2014 年 cGVHD NIH 共识标准（Jagasia，2015；附录 8）诊断为 cGVHD。
  • 类固醇难治性 cGVHD，定义为尽管泼尼松（或等效物）≥ 4 周且剂量≥ 0.25 mg/kg/天（或≥ 0.5 mg/kg 每隔一天），但仍有持续的 cGVHD 体征和症状。
  • 中度至重度 cGVHD（根据 2014 年 cGVHD NIH 共识标准 [Jagasia，2015；附录 9]），在筛选和基线访视时至少涉及以下器官之一：皮肤、口腔、眼睛、胃肠道（GI ) 道、肝、肺、关节和筋膜。
  • 受试者之前接受过不超过 3 次 cGVHD 治疗，不包括外用药物。
  • 皮质类固醇治疗被认为是 cGVHD 的一种治疗方法，应包括在确定先前治疗的次数中。
  • 由并发药物或干预措施（例如，他克莫司和皮质类固醇；ECP 和皮质类固醇）组成的治疗线算作 2 个单独的治疗。
  • 如果 cGVHD 在免疫抑制剂逐渐减量期间恶化，则允许将药物恢复到治疗水平，并且不计入额外治疗。
  • 受试者可能正在接受皮质类固醇治疗，前提是剂量为 ≤ 1 mg/kg/day 的全身泼尼松或等效剂量，并且在第一次给予依伐卢金 alfa 之前稳定至少 2 周。
  • 受试者可能正在接受其他非皮质类固醇免疫抑制疗法，前提是免疫抑制剂剂量在首次给予依伐卢金 alfa 之前稳定至少 2 周。 仅允许调整钙调神经磷酸酶抑制剂或西罗莫司的剂量以将药物水平维持在治疗范围内。
  • 受试者的 Karnofsky 表现状态评分≥ 50%。
  • 受试者的预期寿命 > 3 个月。
  • 受试者必须具有足够的肝功能，定义如下，除非治疗医师将异常 LFT 记录为与肝 cGVHD 一致：
  • 总胆红素 < 2.0 mg/dL (34.2 mol/L) [排除因吉尔伯特综合征或非肝源性引起的升高值]。
  • 天冬氨酸转氨酶 [AST; SGOT]/丙氨酸转氨酶[ALT; SGPT] ≤ 正常上限 (ULN) 的 2 倍。
  • 如果研究者认为 LFT 异常与肝 cGVHD 一致，则不会强制进行肝活检。
  • 受试者必须具有足够的肺功能，定义为：第 1 秒用力呼气量 (FEV1) ≥ 50% 或血红蛋白调整的一氧化碳扩散能力 (DLCO Hb) ≥ 预测值的 40%，除非肺功能障碍被认为是由 cGVHD 引起的.
  • 受试者必须具有足够的肾功能，定义为：计算出的肾小球滤过率 > 50 mL/min/1.73 m2 使用 MDRD 公式。
  • 受试者必须具有足够的心脏功能，定义为：在筛查心肌梗塞、不稳定型心绞痛、纽约心脏协会 III 级或 IV 级心力衰竭或中风之前的 6 个月内没有病史。 在筛查心电图 (ECG) 上没有发现研究者认为需要进一步的心血管评估，包括严重不受控制的室性心律失常、急性缺血或活动传导系统异常的心电图证据。
  • 受试者必须具有足够的骨髓功能，由 ANC > 1.00 x 109/L 和血小板 > 50 x 109/L 指示，在开始依伐卢金 alfa 之前的 4 周内没有生长因子或输血。

排除标准 如果以下任何标准适用，则 1b 期和 2 期的受试者均被排除在研究之外。

  • 受试者同时接受钙调神经磷酸酶抑制剂加西罗莫司的治疗（单独使用任何一种药物都是可以接受的）。
  • 受试者在开始依伐替尼 alfa 之前的 4 周内接受过依鲁替尼、伊马替尼、硼替佐米、恩托替尼、ruxolitinib 或其他 JAK 抑制剂，或任何研究药物或设备的治疗。
  • 受试者在开始依伐白介素 alfa 之前的 12 周内接受过 T 细胞耗竭、B 细胞耗竭或 IL-2 信号靶向药物治疗（例如，ATG、alemtuzumab、basiliximab、denileukin diftitox、IL-2、rituximab）。
  • 受试者在开始依伐白介素 alfa 之前的 4 周内接受了 T 调节细胞扩增疗法（即 PUVA、UVB、过继转移的 T 调节细胞）治疗。
  • 受试者在开始给予依伐卢金 alfa 之前的 12 周内接受过供体淋巴细胞输注。
  • 移植后血液恶性肿瘤的活动性形态学复发/进展的受试者。 不排除移植后早期持续性 CLL 随后进入缓解期。
  • 除造血细胞移植适应症外，受试者有恶性肿瘤病史，但以下情况除外：
  • 充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌，目前没有疾病证据
  • 充分治疗的原位宫颈癌，目前没有疾病证据
  • 在没有当前疾病证据的情况下进行充分治疗的原位乳腺导管癌
  • 任何恶性肿瘤以治愈为目的进行治疗，并且在筛选前 5 年以上没有出现活动性疾病的证据，并且主治医师认为复发风险较低
  • 受试者有血栓性微血管病、溶血性尿毒症综合征或血栓性血小板减少性紫癜病史。
  • 受试者有活动性感染需要静脉注射抗生素治疗，或在开始给予依伐卢金 alfa 之前的 4 周内因活动性感染住院治疗。
  • 受试者已知有活动性结核病史。
  • 筛选期间结核病阳性试验定义为：
  • 阳性纯化衍生物 (PPD)（在测试后 48 至 72 小时内硬化≥ 5 毫米）或

  • 阳性 Quantiferon 或 T-SPOT 试验 o 阳性 PPD 和卡介苗接种史 Quantiferon 或 T-SPOT 试验阴性且胸部 X 光检查阴性

    • PPD 试验呈阳性（无卡介苗接种史）或呈阳性

如果在筛选时具有以下所有条件，则允许进行 Quantiferon 或 T-SPOT 测试：

  • Amgen 提供的结核病工作表没有任何症状
  • 记录完整的充分预防过程的历史（在研究产品开始之前，根据当地护理标准完成潜伏性结核病治疗
  • 在最近的预防措施后没有已知的活动性肺结核病例暴露
  • 阴性胸部 X 光 o 如果他们在筛选时具有以下所有条件，则允许进行不确定的 Quantiferon 或 T-SPOT 测试：
  • Amgen 提供的结核病工作表没有任何症状
  • 近期没有接触过活动性肺结核病例
  • 没有 Quantiferon 或 T-SPOT 检测阳性的病史 没有充分预防的完整疗程记录（在研究产品开始前根据当地护理标准完成潜伏性结核病治疗）
  • 胸片阴性
  • 在主要研究者的意见中被认为处于低风险的结核病暴露
  • 受试者乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎核心抗体（通过乙型肝炎脱氧核糖核酸 [DNA] 聚合酶链式反应 [PCR] 测试确认）或通过 PCR 可检测到丙型肝炎病毒核糖核酸 (RNA) 阳性（筛查通常通过肝炎进行C 抗体 [HepCAb]，如果 HepCAb 呈阳性，随后通过 PCR 检测丙型肝炎病毒 RNA）。 允许有乙肝疫苗接种史但无乙肝病史的受试者。
  • 受试者的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测结果呈阳性或已知为 HIV 阳性。
  • 1b 期受试者在筛选访视时的药物或酒精尿液检测结果显示非法药物呈阳性。 如果在医生的指导下服用或根据国家法规允许用于娱乐目的，则允许使用药物测试检测到的处方药。
  • 阶段 1b 受试者不能是当前吸烟者，也不能在筛选前的最后 6 个月内使用任何含尼古丁或烟草的产品。 这些类型的产品包括但不限于：鼻烟、嚼烟、雪茄、香烟、烟斗或尼古丁贴片。
  • 1b 期受试者在为期 4 周的 DLT 评估期间无法避免饮酒或在研究期间无法避免吸烟。
  • 受试者已知对给药期间给予的 efavaleukin alfa 或其赋形剂敏感。
  • 据受试者和研究者所知，受试者可能无法完成所有协议要求的研究访问或程序，和/或无法遵守所有要求的研究程序（例如，临床结果评估 [COA]）。
  • 任何其他具有临床意义的障碍、病症或疾病（上述除外）的病史或证据，研究者或安进医生认为，如果咨询，会对受试者安全构成风险或干扰研究评估、程序或完成。
  • 怀孕或哺乳的女性，或计划在治疗期间怀孕或哺乳的女性，以及最后一剂 efavaleukin alfa 后的额外 6 周。
  • 妊娠试验阳性的育龄女性（通过筛选时的血清妊娠试验和基线时的尿妊娠试验评估）。
  • 不愿在治疗期间和接受最后一剂依伐卢金 alfa 后的 6 周内使用 1 种高效避孕方法的育龄女性。
  • 受试者先前已进入研究

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：第一阶段：Efavaleukin Alfa 多次递增剂量
Efavaleukin 将在第 1-5 组中以多次递增剂量 (MAD) 的形式给药。 每个给药队列将由 3 至 6 名受试者组成，他们将每周或每 2 周接受 efavaleukin alfa 皮下注射 (SC)，加上方案允许的背景治疗，持续 52 周。 根据申办者的判断，经主要研究者和医学监察员讨论并达成一致，对依伐白介素阿尔法有反应（在第 50 周结束时评估）且希望继续治疗的受试者可以继续接受依伐白介素阿尔法治疗。目前的给药方案。
药品：依法瓦留金阿尔法

第一阶段：本研究将作为多剂量递增（MAD）研究进行。 每个给药队列将由 3 至 6 名受试者组成，他们将每周或每 2 周接受 efavaleukin alfa 皮下注射 (SC)，加上方案允许的背景治疗，持续 52 周。 根据申办者的判断，经主要研究者和医学监察员讨论并达成一致，对依伐白介素阿尔法有反应（在第 50 周结束时评估）且希望继续治疗的受试者可以继续接受依伐白介素阿尔法治疗。通过延长给药期，目前的给药方案可再延长 208 周。 所有在延长给药期间继续接受efavaleukin alfa的受试者将每6个月重新评估一次治疗反应。

第 2 阶段：所有受试者将接受 efavaleukin alfa 的推荐第 2 阶段剂量 (RP2D)，为期 52 周。

其他名称：
  • AMG 592
实验性的：第 2 阶段：RP2D Efavaleukin Alfa

这项研究的第 2 期部分将作为单臂、多中心、开放标签试验，在患有类固醇难治性慢性移植物抗宿主病 (cGVHD) 的受试者中进行。 所有受试者将接受长达 52 周的 efavaleukin alfa 推荐 2 期剂量 (RP2D) 加上方案允许的 cGVHD 背景治疗。

由于研究提前终止，研究的第二阶段部分从未开放。
药品：依法瓦留金阿尔法

第一阶段：本研究将作为多剂量递增（MAD）研究进行。 每个给药队列将由 3 至 6 名受试者组成，他们将每周或每 2 周接受 efavaleukin alfa 皮下注射 (SC)，加上方案允许的背景治疗，持续 52 周。 根据申办者的判断，经主要研究者和医学监察员讨论并达成一致，对依伐白介素阿尔法有反应（在第 50 周结束时评估）且希望继续治疗的受试者可以继续接受依伐白介素阿尔法治疗。通过延长给药期，目前的给药方案可再延长 208 周。 所有在延长给药期间继续接受efavaleukin alfa的受试者将每6个月重新评估一次治疗反应。

第 2 阶段：所有受试者将接受 efavaleukin alfa 的推荐第 2 阶段剂量 (RP2D)，为期 52 周。

其他名称：
  • AMG 592

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第 1b 阶段：经历剂量限制性毒性 (DLT) 的参与者数量
大体时间：首次给药研究药物后最多 4 周

DLT 被定义为：

  • 与 efavaleukin alfa 相关的非血液学毒性≥4 级（根据不良事件通用术语标准 [CTCAE] v4.03）。 无临床意义的非血液学实验室异常不被视为 DLT。
  • 与efavaleukin alfa相关的≥4级血液学毒性定义为外周血计数（绝对中性粒细胞计数或血小板）减少持续超过72小时，通过2个单独的结果测量，与恶性疾病复发、感染或其他病因无关。
  • ≥ 3 级的全身事件（即发烧、疲劳）被研究者归类为严重不良事件且与依伐白介素相关。
  • 感染被认为是慢性移植物抗宿主病（cGVHD）及其治疗的预期并发症。 只有研究者认为与efavaleukin alfa相关的4级或5级感染才经过剂量水平审查会议的审查，以确定是否被视为DLT。
首次给药研究药物后最多 4 周
第 1b 阶段：经历过治疗相关不良事件 (AE) 的参与者人数
大体时间：第一天直至学习结束；中位（最短、最长）持续时间为 38.01 (3.27, 139.81) 周
治疗相关的 AE 是指临床研究参与者发生的任何不良医疗事件，经研究者确定，这些事件被认为与研究治疗可能存在因果关系。
第一天直至学习结束；中位（最短、最长）持续时间为 38.01 (3.27, 139.81) 周
第 1b 阶段：经历过治疗引起的 AE 的参与者数量
大体时间：第一天直至学习结束；中位（最短、最长）持续时间为 38.01 (3.27, 139.81) 周
治疗中出现的 AE 是指临床研究参与者在首次给药后发生的任何不良医疗事件。
第一天直至学习结束；中位（最短、最长）持续时间为 38.01 (3.27, 139.81) 周
第 1b 阶段：经历过治疗中出现的严重 AE 的参与者人数
大体时间：第一天直至学习结束；中位（最短、最长）持续时间为 38.01 (3.27, 139.81) 周
治疗中出现的严重 AE 是指临床研究参与者在首次给药后发生的任何不良医疗事件，导致死亡，立即危及生命，需要住院治疗或延长现有住院时间，导致持续或严重残疾/丧失能力，是先天性异常/出生缺陷或其他医学上重要的严重事件。
第一天直至学习结束；中位（最短、最长）持续时间为 38.01 (3.27, 139.81) 周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
阶段 2：治疗紧急和治疗相关和治疗紧急不良事件和严重不良事件的发生率
大体时间：52周
评估 efavaleukin alfa 的安全性
52周
第 2 阶段：无失败生存率
大体时间：52周
评估无失败生存期，定义为没有复发、死亡或需要额外的全身免疫抑制剂 cGVHD 治疗
52周
第 2 阶段：症状负担随时间的变化
大体时间：52周
根据 Lee 症状量表测量，评估症状负担的变化。 Lee 症状量表上 6 到 7 分的变化将被认为具有临床意义，并且与生活质量的改善有关。
52周
第二阶段：生活质量的改变
大体时间：52周
通过简短健康调查 36 第 2 版衡量生活质量的变化。
52周
第二阶段：生活质量的改变
大体时间：52周
通过 Karnofsky 表现状态衡量生活质量的变化。
52周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Amgen

调查人员

  • 研究主任：MD、Amgen

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2018年4月27日

初级完成 (实际的)

2022年10月13日

研究完成 (实际的)

2022年10月13日

研究注册日期

首次提交

2018年1月16日

首先提交符合 QC 标准的

2018年1月30日

首次发布 (实际的)

2018年2月6日

研究记录更新

最后更新发布 (估计的)

2023年11月22日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年11月2日

最后验证

2023年10月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 20160283
  • 2017-000763-33 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

在批准的数据共享请求中解决特定研究问题所必需的变量的去识别化个体患者数据

IPD 共享时间框架

与本研究相关的数据共享请求将在研究结束后 18 个月开始考虑，并且 1) 产品和适应症（或其他新用途）已在美国和欧洲获得上市许可，或 2) 临床开发产品和/或适应症停产，数据将不会提交给监管机构。 没有资格为本研究提交数据共享请求的截止日期。

IPD 共享访问标准

合格的研究人员可以提交包含研究目标、Amgen 产品和 Amgen 研究/研究范围、终点/感兴趣的结果、统计分析计划、数据要求、出版计划和研究人员资格的请求。 一般而言，安进公司不会出于重新评估产品标签中已解决的安全性和有效性问题的目的而批准对个别患者数据的外部请求。 请求由内部顾问委员会审查，如果未获批准，则可能由数据共享独立审查小组进一步仲裁。 经批准后，将根据数据共享协议的条款提供解决研究问题所需的信息。 这可能包括匿名的个体患者数据和/或可用的支持文件，其中包含分析规范中提供的分析代码片段。 更多详细信息可在下面的链接中找到。

IPD 共享支持信息类型

  • 研究方案
  • 树液
  • 国际碳纤维联合会
  • 企业社会责任

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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