Bezpečnost a účinnost efavaleukinu Alfa u subjektů s chronickou refrakterní steroidní nemocí štěpu proti hostiteli

Kritéria pro zařazení Pro fázi 1b i fázi 2 jsou subjekty způsobilé k zařazení do studie pouze tehdy, pokud platí všechna následující kritéria:

• Subjekt poskytl informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli aktivit/postupů specifických pro studii.
• Subjektem je dospělá osoba ve věku ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
• Subjekt je příjemcem alogenní HSCT.
• Subjekt má středně těžkou až těžkou steroid-refrakterní cGVHD, jak je definováno všemi z následujících kritérií:
• Diagnostikováno s cGVHD podle 2014 cGVHD NIH Consensus Criteria (Jagasia, 2015; příloha 8).
• Steroidní refrakterní cGVHD, definovaná jako přetrvávající známky a příznaky cGVHD i přes ≥ 4 týdny prednisonu (nebo ekvivalentu) v dávce ≥ 0,25 mg/kg/den (nebo ≥ 0,5 mg/kg každý druhý den).
• Středně těžká až závažná cGVHD (v souladu s 2014 cGVHD NIH Consensus Criteria [Jagasia, 2015; Příloha 9]) při screeningu s postižením alespoň jednoho z následujících orgánů při screeningu a vstupních návštěvách: kůže, ústa, oči, gastrointestinální (GI) ) trakt, játra, plíce a klouby a fascie.
• Subjekt podstoupil ne více než 3 předchozí léčby cGVHD, s výjimkou topických látek.
• Léčba kortikosteroidy je považována za léčbu cGVHD a měla by být zahrnuta při stanovení počtu předchozích léčeb.
• Linie terapie sestávající ze souběžných léků nebo intervencí (např. takrolimus a kortikosteroidy; ECP a kortikosteroidy) se počítají jako 2 samostatné léčby.
• Pokud se cGVHD zhoršila během snižování imunosupresivních látek, je obnovení látek na terapeutickou úroveň povoleno a nepočítá se jako další léčba.
• Subjekt může být léčen kortikosteroidy za předpokladu, že dávka je ≤ 1 mg/kg/den systémového prednisonu nebo ekvivalentu a je stabilní po dobu alespoň 2 týdnů před první dávkou efavaleukinu alfa.
• Subjekt může dostávat jiné nekortikosteroidní imunosupresivní terapie za předpokladu, že dávka imunosupresiva je stabilní po dobu alespoň 2 týdnů před první dávkou efavaleukinu alfa. Úpravy dávky inhibitoru kalcineurinu nebo sirolimu jsou povoleny pouze k udržení hladin léčiva v terapeutickém rozmezí.
• Subjekt má skóre stavu výkonu podle Karnofského ≥ 50 %.
• Subjekt má odhadovanou délku života > 3 měsíce.
• Subjekt musí mít adekvátní jaterní funkce, definované níže, pokud ošetřující lékař nezdokumentuje abnormální LFT jako konzistentní s jaterním cGVHD:
• celkový bilirubin < 2,0 mg/dl (34,2 mol/l) [zvýšené hodnoty způsobené Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu jsou vyloučeny].
• aspartáttransamináza [AST; SGOT]/alanin transamináza [ALT; SGPT] ≤ 2x horní hranice normálu (ULN).
• Pokud zkoušející považuje abnormality LFT za konzistentní s jaterním cGVHD, jaterní biopsie nebude nařízena.
• Subjekt musí mít adekvátní plicní funkci definovanou jako: usilovný výdechový objem za 1 sekundu (FEV1) ≥ 50 % nebo hemoglobinem upravená difúzní kapacita pro oxid uhelnatý (DLCO Hb) ≥ 40 % předpokládané hodnoty, pokud není plicní dysfunkce považována za způsobenou cGVHD .
• Subjekt musí mít adekvátní funkci ledvin definovanou jako: vypočítaná rychlost glomerulární filtrace > 50 ml/min/1,73 m2 pomocí vzorce MDRD.
• Subjekt musí mít adekvátní srdeční funkci definovanou jako: žádná anamnéza během 6 měsíců před screeningem infarktu myokardu, nestabilní angina pectoris, srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Associate Class III nebo mrtvice. Na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) nejsou žádné nálezy, které by podle názoru zkoušejícího vyžadovaly další kardiovaskulární vyšetření, včetně těžkých nekontrolovaných komorových arytmií, elektrokardiografických důkazů akutní ischémie nebo abnormalit aktivního převodního systému.
• Subjekt musí mít adekvátní funkci kostní dřeně indikovanou ANC > 1,00 x 109/l a krevní destičky > 50 x 109/l bez růstových faktorů nebo transfuzí během 4 týdnů před zahájením léčby efavaleukinem alfa.

Kritéria vyloučení Subjekty ve fázi 1b a 2 jsou vyloučeny ze studie, pokud platí kterékoli z následujících kritérií.

• Subjekt je současně léčen inhibitorem kalcineurinu a sirolimem (přijatelné je každé činidlo samotné).
• Subjekt dostal ibrutinib, imatinib, bortezomib, entospletinib, ruxolitinib nebo jiný inhibitor JAK nebo léčbu jakýmkoliv hodnoceným lékem nebo zařízením během 4 týdnů před zahájením léčby efavaleukinem alfa.
• Subjekt byl léčen deplecí T-buněk, deplecí B-buněk nebo cílenou medikací na signalizaci IL-2 (např. ATG, alemtuzumab, basiliximab, denileukin diftitox, IL-2, rituximab) během 12 týdnů před zahájením léčby efavaleukinem alfa.
• Subjekt byl léčen terapiemi rozšiřujícími T regulační buňky (tj. PUVA, UVB, adoptivně přenesené T regulační buňky) během 4 týdnů před zahájením léčby efavaleukinem alfa.
• Subjekt dostal infuzi dárcovských lymfocytů během 12 týdnů před zahajovací dávkou efavaleukinu alfa.
• Subjekt s aktivní morfologickou recidivou/progresí hematologické malignity po transplantaci. Perzistující CLL brzy po transplantaci, která následně vstoupila do remise, nebude vyloučena.
• Subjekt má v anamnéze malignitu, jinou než indikaci k transplantaci krvetvorných buněk, s následujícími výjimkami:
• adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže bez současných známek onemocnění
• adekvátně léčený karcinom děložního hrdla in situ bez současných známek onemocnění
• adekvátně léčený duktální karcinom prsu in situ bez současných známek onemocnění
• jakákoli malignita léčená s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění přítomného déle než 5 let před screeningem a ošetřující lékař pociťuje jako nízké riziko recidivy
• Subjekt má v anamnéze trombotickou mikroangiopatii, hemolyticko-uremický syndrom nebo trombotickou trombocytopenickou purpuru.
• Subjekt má aktivní infekci vyžadující léčbu IV antibiotiky nebo byl hospitalizován kvůli léčbě aktivní infekce během 4 týdnů před zahájením dávky efavaleukinu alfa.
• Subjekt má známou anamnézu aktivní tuberkulózy.
• Pozitivní test na tuberkulózu během screeningu definovaný buď jako:
• pozitivní purifikovaný derivát (PPD) (≥ 5 mm zatvrdnutí za 48 až 72 hodin po provedení testu) NEBO

• pozitivní test Quantiferon nebo T-SPOT o pozitivní PPD a vakcinaci Bacillus Calmette-Guérin v anamnéze jsou povoleny s negativním testem Quantiferon nebo T-SPOT a negativním rentgenem hrudníku

  • pozitivní PPD test (bez předchozího očkování Bacillus Calmette-Guérin) nebo pozitivní

Test Kvantiferon nebo T-SPOT je povolen, pokud mají při screeningu VŠECHNY následující:

• žádné příznaky podle pracovního listu tuberkulózy poskytnutého společností Amgen
• dokumentovat historii ukončeného cyklu adekvátní profylaxe (dokončená léčba latentní tuberkulózy podle místní standardní péče před zahájením zkoušeného přípravku
• žádná známá expozice případu aktivní tuberkulózy po poslední profylaxi
• negativní rentgen hrudníku nebo neurčitý test Quantiferon nebo T-SPOT je povolen, pokud mají při screeningu VŠECHNY následující:
• žádné příznaky podle pracovního listu tuberkulózy poskytnutého společností Amgen
• žádná známá nedávná expozice případu aktivní tuberkulózy
• žádná anamnéza pozitivního testu Quantiferon nebo T-SPOT bez zdokumentované anamnézy dokončeného cyklu adekvátní profylaxe (dokončená léčba latentní tuberkulózy podle místní standardní péče před zahájením zkoušeného přípravku)
• negativní rentgen hrudníku
• jsou podle názoru hlavního zkoušejícího považováni za vystavené nízkému riziku expozice tuberkulóze
• Subjekt je pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B, jádrovou protilátku proti hepatitidě B (potvrzeno testem polymerázové řetězové reakce na deoxyribonukleové kyselině [DNA] hepatitidy B [PCR]) nebo detekovatelnou ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (RNA) pomocí PCR (screening se obecně provádí pomocí hepatitidy C protilátka [HepCAb], následovaná RNA viru hepatitidy C pomocí PCR, pokud je HepCAb pozitivní). Subjekty s anamnézou očkování proti hepatitidě B bez anamnézy hepatitidy B jsou povoleny.
• Subjekt má pozitivní výsledky testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo je o něm známo, že je HIV pozitivní.
• Subjekt fáze 1b má při screeningové návštěvě pozitivní test moči na drogy nebo alkohol na nelegální drogy. Léky na předpis zjištěné testem na drogy jsou povoleny, pokud jsou užívány pod vedením lékaře nebo pokud jsou povoleny pro rekreační účely podle předpisů země.
• Subjekt fáze 1b nemůže být současným kuřákem, ani neužíval žádné výrobky obsahující nikotin nebo tabák během posledních 6 měsíců před screeningem. Tyto typy produktů zahrnují, ale nejsou omezeny na: šňupací tabák, žvýkací tabák, doutníky, cigarety, dýmky nebo nikotinové náplasti.
• Subjekt fáze 1b není schopen vyhnout se alkoholu během 4týdenního období hodnocení DLT nebo konzumaci tabáku po dobu trvání studie.
• Subjekt má známou citlivost na efavaleukin alfa nebo jeho pomocné látky, které mají být podávány během dávkování.
• Subjekt pravděpodobně nebude schopen dokončit všechny studijní návštěvy nebo postupy požadované protokolem a/nebo splnit všechny požadované studijní postupy (např. Hodnocení klinického výsledku [COA]) podle nejlepšího vědomí subjektu a zkoušejícího.
• Anamnéza nebo důkaz jakékoli jiné klinicky významné poruchy, stavu nebo nemoci (s výjimkou těch, které jsou uvedeny výše), které by podle názoru zkoušejícího nebo lékaře společnosti Amgen, pokud by byly konzultovány, představovaly riziko pro bezpečnost subjektu nebo narušovaly studii hodnocení, postupy nebo dokončení.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo plánují otěhotnět nebo kojit během léčby a dalších 6 týdnů po poslední dávce efavaleukinu alfa.
• Ženy ve fertilním věku s pozitivním těhotenským testem (hodnoceno těhotenským testem v séru při screeningu a těhotenským testem z moči na začátku).
• Ženy ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce během léčby a dalších 6 týdnů po podání poslední dávky efavaleukinu alfa.
• Subjekt již dříve vstoupil do studie