Efavaleukin Alfan turvallisuus ja tehokkuus potilailla, joilla on steroidirefraktorinen krooninen siirrännäis-isäntätauti

Osallistumiskriteerit Sekä vaiheen 1b että vaiheen 2 osalta koehenkilöt voidaan ottaa mukaan tutkimukseen vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

• Tutkittava on antanut tietoisen suostumuksen ennen minkään tutkimuskohtaisen toiminnan/menettelyn aloittamista.
• Tutkittava on aikuinen, joka on tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä vähintään 18-vuotias.
• Kohde on allogeenisen HSCT:n vastaanottaja.
• Potilaalla on keskivaikea tai vaikea steroideihin reagoimaton cGVHD, joka on määritelty kaikilla seuraavilla kriteereillä:
• Diagnosoitu cGVHD vuoden 2014 cGVHD NIH:n konsensuskriteerien mukaan (Jagasia, 2015; liite 8).
• Steroidiresistentti cGVHD, jolla on pysyviä cGVHD:n merkkejä ja oireita huolimatta ≥ 4 viikon prednisonia (tai vastaavaa) annostelusta ≥ 0,25 mg/kg/vrk (tai ≥ 0,5 mg/kg joka toinen päivä).
• Keskivaikea tai vaikea cGVHD (2014 cGVHD:n NIH:n konsensuskriteerien [Jagasia, 2015; liite 9] mukaisesti) seulonnassa, johon osallistuu vähintään yksi seuraavista elimistä seulonta- ja lähtökäynneillä: iho, suu, silmät, maha-suolikanava (GI) ).
• Kohde on saanut korkeintaan 3 aiempaa hoitoa cGVHD:lle paikallisia aineita lukuun ottamatta.
• Kortikosteroidihoitoa pidetään cGVHD:n hoitona, ja se tulee sisällyttää aiempien hoitojen määrään.
• Samanaikaisista lääkkeistä tai interventioista koostuvat hoitolinjat (esim. takrolimuusi ja kortikosteroidit; ECP ja kortikosteroidit) lasketaan kahdeksi erilliseksi hoidoksi.
• Jos cGVHD on pahentunut immunosuppressiivisten aineiden vähentämisen aikana, aineiden palauttaminen terapeuttiselle tasolle on sallittua eikä sitä lasketa lisähoidoksi.
• Potilas voi saada kortikosteroidihoitoa edellyttäen, että annos on ≤ 1 mg/kg/vrk systeemistä prednisonia tai vastaavaa ja on ollut vakaa vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä efavaleukiini alfa-annosta.
• Potilas voi saada muita ei-kortikosteroidisia immunosuppressiivisia hoitoja edellyttäen, että immunosuppressanttiannos on vakaa vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä efavaleukiini alfa-annosta. Kalsineuriinin estäjän tai sirolimuusin annoksen muuttaminen on sallittua vain lääkepitoisuuksien pitämiseksi terapeuttisella alueella.
• Tutkittavan Karnofskyn suorituskyvyn pistemäärä on ≥ 50 %.
• Kohteen arvioitu elinajanodote on > 3 kuukautta.
• Potilaalla on oltava riittävä maksan toiminta, joka määritellään alla, ellei hoitava lääkäri dokumentoi poikkeavia LFT:itä maksan cGVHD:n mukaisiksi:
• kokonaisbilirubiini < 2,0 mg/dl (34,2 mol/L) [Gilbertin oireyhtymästä johtuvat tai muusta kuin maksasta johtuvat kohonneet arvot eivät sisälly].
• aspartaattitransaminaasi [AST; SGOT]/alaniinitransaminaasi [ALT; SGPT] ≤ 2x normaalin yläraja (ULN).
• Jos tutkija katsoo LFT-poikkeavuuksien olevan yhdenmukaisia ​​maksan cGVHD:n kanssa, maksabiopsiaa ei vaadita.
• Potilaalla on oltava riittävä keuhkojen toiminta, joka määritellään seuraavasti: pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1) ≥ 50 % tai hemoglobiinisäädetty hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO Hb) ≥ 40 % ennustetusta, ellei keuhkojen toimintahäiriön katsota johtuvan cGVHD:stä .
• Potilaalla on oltava riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään seuraavasti: laskettu glomerulussuodatusnopeus > 50 ml/min/1,73 m2 MDRD-kaavaa käyttäen.
• Potilaalla on oltava riittävä sydämen toiminta, joka määritellään seuraavasti: ei historiaa 6 kuukauden aikana ennen seulontaa sydäninfarktista, epästabiilista anginasta, New York Heart Associate -luokan III tai IV sydämen vajaatoiminnasta tai aivohalvauksesta. Seulontasähkökardiogrammissa (EKG) ei ole havaittu löydöksiä, jotka tutkijan mielestä edellyttäisivät kardiovaskulaarista lisäarviointia, mukaan lukien vakavat hallitsemattomat kammiorytmihäiriöt, akuutin iskemian elektrokardiografiset todisteet tai aktiivisen johtumisjärjestelmän poikkeavuudet.
• Potilaalla on oltava riittävä luuytimen toiminta, jonka ANC on > 1,00 x 109/l ja verihiutaleet > 50 x 109/l ilman kasvutekijöitä tai verensiirtoja 4 viikon aikana ennen efavaleukiini alfan aloittamista.

Poissulkemiskriteerit Sekä vaiheen 1b että 2 koehenkilöt suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä pätee.

• Potilas saa samanaikaisesti hoitoa kalsineuriini-inhibiittorilla ja sirolimuusilla (kumpi tahansa aine yksinään on hyväksyttävä).
• Potilas on saanut ibrutinibia, imatinibia, bortetsomibia, entospletinibia, ruksolitinibia tai muuta JAK-estäjää tai hoitoa millä tahansa tutkimuslääkkeellä tai laitteella 4 viikon aikana ennen efavaleukiini alfan aloittamista.
• Koehenkilö on saanut hoitoa T-soluja tuhoavalla, B-soluja tuhoavalla tai IL-2-signalointiin kohdistetulla lääkityksellä (esim. ATG, alemtutsumabi, basiliksimabi, denileukiini diftitox, IL-2, rituksimabi) 12 viikon sisällä ennen efavaleukiini alfan aloittamista.
• Kohdetta on hoidettu T-säätelysoluja laajentavilla hoidoilla (eli PUVA, UVB, adoptiivisesti siirretyt T-säätelysolut) 4 viikon sisällä ennen efavaleukiini alfan aloittamista.
• Koehenkilö on saanut luovuttajan lymfosyytti-infuusion 12 viikon sisällä ennen efavaleukiini alfan aloitusannosta.
• Potilas, jolla on aktiivinen hematologisen pahanlaatuisen kasvaimen morfologinen uusiutuminen/eteneminen siirron jälkeen. Pitkittynyt CLL varhain transplantaation jälkeen, joka saavutti myöhemmin remissiota, ei suljeta pois.
• Potilaalla on ollut pahanlaatuinen kasvain, joka ei ole aiheellinen hematopoieettisten solujen siirtoon seuraavin poikkeuksin:
• asianmukaisesti hoidetut ei-melanoomaiset ihosyövät ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta
• riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta
• riittävästi hoidettu rintatiehyesyöpä in situ ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta
• mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole merkkejä aktiivisesta sairaudesta yli 5 vuoden ajan ennen seulontaa ja jonka uusiutumisen riski hoitava lääkäri katsoi
• Potilaalla on ollut tromboottinen mikroangiopatia, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä tai tromboottinen trombosytopeeninen purppura.
• Potilaalla on aktiivinen infektio, joka vaatii IV-antibioottihoitoa, tai hän on ollut sairaalahoidossa aktiivisen infektion vuoksi 4 viikkoa ennen efavaleukiini alfan aloitusannosta.
• Tutkittavalla on aiemmin ollut aktiivinen tuberkuloosi.
• Positiivinen testi tuberkuloosille seulonnan aikana määritellään joko:
• positiivinen puhdistettu johdannainen (PPD) (≥ 5 mm kovettuma 48–72 tunnin kuluttua testin tekemisestä) TAI

• positiivinen Quantiferon- tai T-SPOT-testi tai positiivinen PPD ja Bacillus Calmette-Guérin -rokotus on sallittu, jos Quantiferon- tai T-SPOT-testi on negatiivinen ja rintakehän röntgenkuvaus on negatiivinen

  • positiivinen PPD-testi (ilman Bacillus Calmette-Guérin -rokotusta) tai positiivinen

Quantiferon- tai T-SPOT-testi on sallittu, jos heillä on KAIKKI seuraavat seulonnoissa:

• ei oireita Amgenin toimittamassa tuberkuloosityöarkissa
• dokumentoi riittävän ennaltaehkäisevän hoitojakson historia (lopetun tuberkuloosin hoito paikallisen hoitostandardin mukaisesti ennen tutkimusvalmisteen aloittamista
• ei tiedetä altistumista aktiiviselle tuberkuloositapaukselle viimeisimmän ennaltaehkäisyn jälkeen
• negatiivinen rintakehän röntgenkuva tai määrittelemätön Quantiferon- tai T-SPOT-testi sallitaan, jos heillä on KAIKKI seuraavat seulonnoissa:
• ei oireita Amgenin toimittamassa tuberkuloosityöarkissa
• ei tiedossa viimeaikaista altistumista aktiiviselle tuberkuloosille
• ei historian positiivista Quantiferon- tai T-SPOT-testiä ilman dokumentoitua riittävän ennaltaehkäisyjaksoa (latentin tuberkuloosin hoito loppuun saatettu paikallisen hoitostandardin mukaisesti ennen tutkimusvalmisteen aloittamista)
• negatiivinen rintakehän röntgenkuva
• päätutkijan näkemyksen mukaan heillä on alhainen riski altistua tuberkuloosille
• Kohde on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenille, hepatiitti B -ydinvasta-aineelle (vahvistettu hepatiitti B -deoksiribonukleiinihappo [DNA] -polymeraasiketjureaktio [PCR] -testillä) tai havaittavissa oleva hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihappo (RNA) PCR:llä (seulonta tehdään yleensä hepatiittilla C-vasta-aine [HepCAb], jota seuraa hepatiitti C -viruksen RNA PCR:llä, jos HepCAb on positiivinen). Potilaat, jotka ovat saaneet hepatiitti B -rokotteen ilman hepatiitti B:tä, ovat sallittuja.
• Koehenkilöllä on positiiviset testitulokset ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) tai sen tiedetään olevan HIV-positiivinen.
• Vaiheen 1b koehenkilöllä on huume- tai alkoholivirtsatesti positiivinen laittomien huumeiden varalta seulontakäynnillä. Lääketestillä havaitut reseptilääkkeet ovat sallittuja, jos ne otetaan lääkärin valvonnassa tai jos ne ovat sallittuja virkistystarkoituksiin maan säännösten mukaisesti.
• Vaiheen 1b koehenkilö ei voi olla nykyinen tupakoitsija, eikä hän ole käyttänyt nikotiinia tai tupakkaa sisältäviä tuotteita viimeisten 6 kuukauden aikana ennen seulontaa. Tämäntyyppisiä tuotteita ovat muun muassa nuuska, purutupakka, sikarit, savukkeet, piiput tai nikotiinilaastarit.
• Vaiheen 1b koehenkilö ei pysty välttämään alkoholia 4 viikon DLT-arviointijakson aikana tai tupakan kulutusta tutkimuksen aikana.
• Potilaalla tiedetään olevan herkkyys efavaleukiini alfalle tai sen apuaineille annostelun aikana.
• Tutkittava ei todennäköisesti pysty suorittamaan kaikkia protokollan edellyttämiä opintokäyntejä tai toimenpiteitä ja/tai noudattamaan kaikkia vaadittuja tutkimustoimenpiteitä (esim. Clinical Outcome Assessment [COA]) kohteen ja tutkijan parhaan tietämyksen mukaan.
• Aiemmat tai todisteet mistä tahansa muusta kliinisesti merkittävästä häiriöstä, tilasta tai sairaudesta (lukuun ottamatta yllä mainittuja), jotka tutkijan tai Amgen-lääkärin näkemyksen mukaan, jos sitä kuullaan, aiheuttaisivat riskin tutkittavan turvallisuudelle tai häiritsisivät tutkimusta arviointia, menettelyjä tai loppuun saattamista.
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät tai suunnittelevat raskautta tai imettävät hoidon aikana ja vielä 6 viikon ajan viimeisen efavaleukiini alfa -annoksen jälkeen.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, joilla on positiivinen raskaustesti (arvioitu seerumin raskaustestillä seulonnassa ja virtsaraskaustestillä lähtötilanteessa).
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät ole halukkaita käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja vielä 6 viikon ajan viimeisen efavaleukiini alfa -annoksen saamisen jälkeen.
• Kohde on aiemmin osallistunut tutkimukseen