ステロイド難治性慢性移植片対宿主病患者におけるエファヴァルキン アルファの安全性と有効性

包含基準 フェーズ 1b とフェーズ 2 の両方について、被験者は、以下の基準のすべてが適用される場合にのみ、研究に含まれる資格があります。

• -被験者は、研究固有の活動/手順の開始前にインフォームドコンセントを提供しました。
• -被験者は、インフォームドコンセントに署名した時点で18歳以上の成人です。
• -被験者は同種HSCTのレシピエントです。
• -被験者は、次のすべての基準によって定義される中等度から重度のステロイド抵抗性cGVHDを持っています:
• 2014 cGVHD NIH コンセンサス基準に従って cGVHD と診断されている (Jagasia、2015; 付録 8)。
• ステロイド不応性 cGVHD、プレドニゾン（または同等物）を 4 週間以上 0.25 mg/kg/日以上（または 0.5 mg/kg 以上を隔日）投与しているにもかかわらず、cGVHD の徴候と症状が持続していると定義されます。
• -中等度から重度のcGVHD（2014 cGVHD NIHコンセンサス基準[Jagasia、2015;付録9]に準拠）スクリーニングおよびベースライン訪問で次の臓器の少なくとも1つが関与しているスクリーニング時：皮膚、口、目、胃腸（GI ) 管、肝臓、肺、および関節と筋膜。
• -被験者は、外用薬を除いて、cGVHDの以前の治療を3回以上受けていません。
• コルチコステロイドによる治療は cGVHD の治療と見なされ、以前の治療回数の決定に含める必要があります。
• 同時投薬または介入（例えば、タクロリムスとコルチコステロイド、ECPとコルチコステロイド）からなる一連の治療は、2つの別個の治療としてカウントされます。
• 免疫抑制剤の漸減中にcGVHDが悪化した場合、薬剤を治療レベルに戻すことは許可されており、追加治療としてはカウントされません。
• 被験者は、用量が1mg/kg/日以下の全身プレドニゾンまたは同等であり、エファヴァルキンアルファの初回投与前の少なくとも2週間安定している場合、コルチコステロイド療法を受けている可能性があります。
• 被験者は、免疫抑制剤の用量がエファヴァルキンアルファの初回投与前の少なくとも2週間安定している限り、他の非コルチコステロイド免疫抑制療法を受けている可能性があります。 カルシニューリン阻害剤またはシロリムスの投与量の調整は、薬物レベルを治療範囲内に維持する場合にのみ許可されます。
• -被験者のカルノフスキーパフォーマンスステータススコアは50％以上です。
• 被験者の推定余命は3ヶ月以上です。
• 担当医が異常な LFT を肝臓の cGVHD と一致するものとして文書化しない限り、被験者は以下に定義する適切な肝機能を持っている必要があります。
• 総ビリルビン < 2.0 mg/dL (34.2 mol/L) [ギルバート症候群または非肝臓起源による上昇値は除外]。
• アスパラギン酸トランスアミナーゼ [AST; SGOT]/アラニントランスアミナーゼ[ALT; SGPT] ≤ 2x 通常の上限 (ULN)。
• LFT 異常が研究者によって肝 cGVHD と一致すると見なされた場合、肝生検は義務付けられません。
• -被験者は次のように定義される適切な肺機能を持っている必要があります：1秒あたりの強制呼気量（FEV1）≥50％、または一酸化炭素のヘモグロビン調整拡散能力（DLCO Hb）≥40％ 予測された、肺機能障害がcGVHDによるものと見なされない限り.
• -被験者は次のように定義された適切な腎機能を持っている必要があります：計算された糸球体濾過率> 50 mL / min / 1.73 MDRD 式を使用した m2。
• -被験者は次のように定義された適切な心機能を持っている必要があります：心筋梗塞、不安定狭心症、ニューヨークハートアソシエイトクラスIIIまたはIVの心不全、または脳卒中のスクリーニング前の6か月以内に病歴がない。 重度の制御されていない心室性不整脈、急性虚血の心電図の証拠、または活動的な伝導系の異常を含む、調査員の意見では、さらなる心臓血管の評価が必要なスクリーニング心電図（ECG）に関する所見はありません。
• 被験者は、ANC > 1.00 x 109/L および血小板 > 50 x 109/L によって示される適切な骨髄機能を持っている必要があります。

除外基準 以下の基準のいずれかが当てはまる場合、第 1b 相および第 2 相の被験者は研究から除外されます。

• -被験者はカルシニューリン阻害剤とシロリムスによる治療を同時に受けています（いずれかの薬剤のみが許容されます）。
• -被験者は、イブルチニブ、イマチニブ、ボルテゾミブ、エントスプレチニブ、ルキソリチニブまたは他のJAK阻害剤、または治験薬またはデバイスによる治療を受けたことがある efavaleukin alfaを開始する前の4週間以内。
• -被験者は、T細胞枯渇、B細胞枯渇またはIL-2シグナル伝達標的薬（例、ATG、アレムツズマブ、バシリキシマブ、デニロイキンジフチトックス、IL-2、リツキシマブ）による治療を受けました。エファヴァルキンアルファを開始する前の12週間。
• -被験者は、エファヴァルキンアルファを開始する前の4週間以内にT制御細胞増殖療法（すなわち、PUVA、UVB、養子移入T制御細胞）による治療を受けました。
• -被験者は、efavaleukin alfaの投与を開始する前の12週間以内にドナーリンパ球注入を受けました。
• -移植後の血液悪性腫瘍の活発な形態学的再発/進行を伴う被験者。 その後寛解に入った移植後早期の持続性CLLは除外されません。
• 被験者は造血細胞移植の適応以外の悪性腫瘍の病歴がありますが、次の例外があります。
• 適切に治療された非黒色腫皮膚がんで、現在疾患の証拠がない
• 適切に治療された上皮内子宮頸癌で、現在疾患の証拠がない
• 現在の疾患の証拠がなく、適切に治療された上皮内乳管癌
• -治癒目的で治療され、スクリーニング前に5年以上活動性疾患が存在する証拠がなく、治療する医師によって再発のリスクが低いと感じられた悪性腫瘍
• -被験者には血栓性微小血管障害、溶血性尿毒症症候群または血栓性血小板減少性紫斑病の病歴があります。
• -被験者はIV抗生物質による治療を必要とする活動性感染症を患っているか、エファヴァルキンアルファの投与開始前の4週間に活動性感染症の治療のために入院していました。
• -被験者は活動性結核の既往歴があります。
• スクリーニング中の結核の陽性検査は、次のいずれかとして定義されます。
• 精製誘導体（PPD）陽性（試験後48～72時間で5mm以上の硬結）または

• Quantiferon または T-SPOT テストが陽性 o PPD が陽性であり、カルメット・ゲラン菌のワクチン接種歴がある場合は、Quantiferon または T-SPOT テストが陰性で、胸部 X 線が陰性の場合に許可されます

  • PPD検査陽性（カルメット・ゲラン菌ワクチン接種歴なし）または陽性

Quantiferon または T-SPOT テストは、スクリーニング時に次のすべてを満たしている場合に許可されます。

• アムジェン提供の結核ワークシートによる症状なし
• 適切な予防の完了したコースの履歴を文書化する（治験薬の開始前に、地域の標準治療に従って潜在性結核の治療を完了した）
• 最近の予防後に活動性結核の症例への既知の曝露はありません
• 陰性の胸部 X 線 o 不確定な Quantiferon または T-SPOT テストは、スクリーニング時に次のすべてを持っている場合に許可されます。
• アムジェン提供の結核ワークシートによる症状なし
• 活動性結核の症例への最近の暴露は知られていない
• -陽性のQuantiferonまたはT-SPOTテストの履歴がない 適切な予防の完了したコースの履歴が文書化されていない（調査製品の開始前に、地域の標準的なケアに従って潜在性結核の治療が完了した）
• 胸部レントゲン陰性
• 主任研究者の意見では、結核曝露のリスクが低いと見なされている
• -被験者はB型肝炎表面抗原、B型肝炎コア抗体（B型肝炎デオキシリボ核酸[DNA]ポリメラーゼ連鎖反応[PCR]テストで確認）または検出可能なC型肝炎ウイルスリボ核酸（RNA）がPCRで陽性である（スクリーニングは一般的に肝炎によって行われる） C 抗体 [HepCAb]、続いて HepCAb が陽性の場合は PCR による C 型肝炎ウイルス RNA)。 -B型肝炎の病歴のないB型肝炎ワクチン接種歴のある被験者は許可されます。
• -被験者は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の検査結果が陽性であるか、HIV陽性であることが知られています。
• フェーズ1bの被験者は、スクリーニング訪問時に薬物またはアルコールの尿検査で違法薬物が陽性でした。 薬物検査で検出された処方薬は、医師の指示の下で服用されている場合、または国の規制に従って娯楽目的で許可されている場合に許可されます.
• フェーズ1bの被験者は、現在の喫煙者ではなく、スクリーニング前の過去6か月以内にニコチンまたはタバコを含む製品を使用したことはありません。 これらの種類の製品には、嗅ぎタバコ、噛みタバコ、葉巻、たばこ、パイプ、またはニコチンパッチが含まれますが、これらに限定されません。
• -フェーズ1bの被験者は、4週間のDLT評価期間中のアルコールまたは研究期間中のタバコの消費を避けることができません。
• -被験者は、投薬中に投与されるefavaleukin alfaまたはその賦形剤に対する既知の感受性を持っています。
• -プロトコルに必要なすべての研究訪問または手順を完了することができない可能性が高い被験者、および/または必要なすべての研究手順（例：臨床結果評価[COA]）を被験者と治験責任医師の知る限り遵守する。
• -他の臨床的に重要な障害、状態、または疾患の病歴または証拠（上記で概説したものを除く）、調査員またはアムジェンの医師の意見では、相談された場合、被験者の安全にリスクをもたらすか、研究を妨害します評価、手順、または完了。
• 妊娠中または授乳中の女性、または治療中およびエファヴァルキン アルファの最終投与後さらに 6 週間妊娠または授乳を計画している女性。
• -妊娠検査が陽性の出産の可能性のある女性（スクリーニング時の血清妊娠検査およびベースライン時の尿妊娠検査によって評価）。
• -妊娠の可能性のある女性で、治療中およびエファヴァルキンアルファの最後の投与を受けた後さらに6週間、非常に効果的な避妊方法を使用することを望まない.
• 被験者は以前に研究に参加しました