Segurança e Eficácia da Efavaleuquina Alfa em Indivíduos com Doença do Enxerto Versus Hospedeiro Crônica Refratária a Esteróides

Critérios de inclusão Tanto para a fase 1b quanto para a fase 2, os indivíduos são elegíveis para serem incluídos no estudo somente se todos os seguintes critérios se aplicarem:

• O sujeito forneceu consentimento informado antes do início de quaisquer atividades/procedimentos específicos do estudo.
• O sujeito é um adulto ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
• O sujeito é um receptor de um HSCT alogênico.
• O sujeito tem cGVHD refratário a esteroides moderado a grave, conforme definido por todos os seguintes critérios:
• Diagnosticado com cGVHD de acordo com os Critérios de Consenso cGVHD NIH de 2014 (Jagasia, 2015; Apêndice 8).
• DECHc refratária a esteroides, definida como sinais e sintomas persistentes de DECHc apesar de ≥ 4 semanas de prednisona (ou equivalente) administrada a ≥ 0,25 mg/kg/dia (ou ≥ 0,5 mg/kg em dias alternados).
• Moderado a grave cGVHD (de acordo com 2014 cGVHD NIH Consensus Criteria [Jagasia, 2015; Apêndice 9]) na triagem com envolvimento de pelo menos um dos seguintes órgãos na triagem e visitas iniciais: pele, boca, olhos, gastrointestinal (GI ) trato, fígado, pulmões e articulação e fáscia.
• O sujeito não recebeu mais de 3 tratamentos anteriores para cGVHD, excluindo agentes tópicos.
• O tratamento com corticosteroides é considerado um tratamento para cGVHD e deve ser incluído na determinação do número de tratamentos anteriores.
• As linhas de terapia que consistem em medicações ou intervenções concomitantes (por exemplo, tacrolimus e corticosteroides; PCE e corticosteroides) contam como 2 tratamentos separados.
• Se a DECHc tiver piorado durante a redução gradual dos agentes imunossupressores, a restauração dos agentes ao nível terapêutico é permitida e não conta como um tratamento adicional.
• O sujeito pode estar recebendo terapia com corticosteróides, desde que a dose seja ≤ 1 mg/kg/dia de prednisona sistêmica ou equivalente e esteja estável por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose de efavaleuquina alfa.
• O sujeito pode estar recebendo outras terapias imunossupressoras não corticosteróides, desde que a dose de imunossupressor seja estável por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose de efavaleuquina alfa. Ajustes na dose do inibidor de calcineurina ou sirolimus são permitidos apenas para manter os níveis da droga dentro da faixa terapêutica.
• O indivíduo tem uma pontuação de status de desempenho de Karnofsky ≥ 50%.
• O sujeito tem uma expectativa de vida estimada de > 3 meses.
• O sujeito deve ter função hepática adequada, definida abaixo, a menos que o médico assistente documente os testes da função hepática anormais como consistentes com cGVHD hepático:
• bilirrubina total < 2,0 mg/dL (34,2 mol/L) [excluem-se valores elevados devido à Síndrome de Gilbert ou de origem não hepática].
• aspartato transaminase [AST; SGOT]/Alanina transaminase [ALT; SGPT] ≤ 2x limite superior do normal (LSN).
• Se as anormalidades LFT forem consideradas consistentes com cGVHD hepático pelo investigador, uma biópsia hepática não será obrigatória.
• O indivíduo deve ter função pulmonar adequada definida como: volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) ≥ 50% ou capacidade de difusão ajustada pela hemoglobina para monóxido de carbono (DLCO Hb) ≥ 40% do previsto, a menos que a disfunção pulmonar seja considerada devida a cGVHD .
• O indivíduo deve ter função renal adequada definida como: uma taxa de filtração glomerular calculada de > 50 mL/min/1,73 m2 usando a fórmula MDRD.
• O sujeito deve ter uma função cardíaca adequada definida como: sem história dentro de 6 meses antes da triagem de infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca New York Heart Associate Classe III ou IV ou acidente vascular cerebral. Nenhum achado no eletrocardiograma (ECG) de triagem que, na opinião do investigador, requeira avaliação cardiovascular adicional, incluindo arritmias ventriculares descontroladas graves, evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo.
• O sujeito deve ter função adequada da medula óssea indicada por ANC > 1,00 x 109/L e plaquetas > 50 x 109/L sem fatores de crescimento ou transfusões nas 4 semanas anteriores ao início da efavaleuquina alfa.

Critérios de exclusão Os indivíduos nas fases 1b e 2 são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar.

• O sujeito está recebendo tratamento concomitantemente com inibidor de calcineurina mais sirolimus (qualquer agente sozinho é aceitável).
• O sujeito recebeu ibrutinib, imatinib, bortezomib, entospletinib, ruxolitinib ou outro inibidor de JAK, ou tratamento com qualquer medicamento ou dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes de iniciar a efavaleuquina alfa.
• O sujeito recebeu tratamento com depleção de células T, depleção de células B ou medicação direcionada à sinalização de IL-2 (por exemplo, ATG, alemtuzumabe, basiliximabe, denileucina diftitox, IL-2, rituximabe) dentro de 12 semanas antes de iniciar a efavaleuquina alfa.
• O sujeito recebeu tratamento com terapias de expansão de células T reguladoras (ou seja, PUVA, UVB, células T reguladoras transferidas adotivamente) dentro de 4 semanas antes de iniciar a efavaleuquina alfa.
• O sujeito recebeu uma infusão de linfócitos do doador dentro de 12 semanas antes da dose inicial de efavaleuquina alfa.
• Indivíduo com recidiva morfológica ativa/progressão de malignidade hematológica pós-transplante. A LLC persistente logo após o transplante que posteriormente entrou em remissão não será excluída.
• O sujeito tem histórico de malignidade, além da indicação de transplante de células hematopoiéticas, com as seguintes exceções:
• cânceres de pele não melanoma adequadamente tratados sem evidência atual da doença
• carcinoma cervical adequadamente tratado in situ sem evidência atual da doença
• câncer ductal de mama adequadamente tratado in situ sem evidência atual da doença
• qualquer malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa presente por mais de 5 anos antes da triagem e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente
• O sujeito tem um histórico de microangiopatia trombótica, síndrome hemolítico-urêmica ou púrpura trombocitopênica trombótica.
• O sujeito tem uma infecção ativa que requer tratamento com antibióticos IV ou foi hospitalizado para tratamento de uma infecção ativa nas 4 semanas anteriores ao início da dose de efavaleuquina alfa.
• O sujeito tem histórico conhecido de tuberculose ativa.
• Teste positivo para tuberculose durante a triagem definido como:
• derivado purificado positivo (PPD) (≥ 5 mm de endurecimento em 48 a 72 horas após a colocação do teste) OU

• teste Quantiferon ou T-SPOT positivo o PPD positivo e histórico de vacinação com Bacillus Calmette-Guérin são permitidos com teste Quantiferon ou T-SPOT negativo e radiografia de tórax negativa

  • um teste PPD positivo (sem histórico de vacinação Bacillus Calmette-Guérin) ou um teste positivo

O teste Quantiferon ou T-SPOT é permitido se eles tiverem TODOS os seguintes itens na triagem:

• sem sintomas por planilha de tuberculose fornecida pela Amgen
• documentar a história de um curso completo de profilaxia adequada (tratamento completo para tuberculose latente de acordo com o padrão local de atendimento antes do início do produto experimental
• nenhuma exposição conhecida a um caso de tuberculose ativa após a profilaxia mais recente
• radiografia de tórax negativa o um teste Quantiferon ou T-SPOT indeterminado é permitido se eles tiverem TODOS os seguintes na triagem:
• sem sintomas por planilha de tuberculose fornecida pela Amgen
• nenhuma exposição recente conhecida a um caso de tuberculose ativa
• sem história de teste Quantiferon ou T-SPOT positivo sem história documentada de um curso completo de profilaxia adequada (tratamento completo para tuberculose latente de acordo com o padrão local de atendimento antes do início do produto experimental)
• radiografia de tórax negativa
• são considerados de baixo risco para exposição à tuberculose na opinião do investigador principal
• O indivíduo é positivo para o antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo central da hepatite B (confirmado pelo teste de reação em cadeia da polimerase [PCR] do ácido desoxirribonucleico [DNA] da hepatite B) ou ácido ribonucleico (RNA) detectável do vírus da hepatite C (RNA) por PCR (a triagem geralmente é feita por hepatite anticorpo C [HepCAb], seguido de RNA do vírus da hepatite C por PCR se HepCAb for positivo). Indivíduos com histórico de vacinação contra hepatite B sem histórico de hepatite B são permitidos.
• O sujeito tem resultados de teste positivos para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou sabe ser HIV positivo.
• O sujeito da Fase 1b tem um teste de urina para drogas ou álcool positivo para drogas ilícitas na visita de triagem. Os medicamentos prescritos detectados pelo teste de drogas são permitidos se forem tomados sob a orientação de um médico ou se forem permitidos para fins recreativos de acordo com os regulamentos do país.
• O sujeito da Fase 1b não pode ser um fumante atual, nem ter usado qualquer produto contendo nicotina ou tabaco nos últimos 6 meses antes da triagem. Esses tipos de produtos incluem, entre outros: rapé, tabaco de mascar, charutos, cigarros, cachimbos ou adesivos de nicotina.
• O sujeito da Fase 1b é incapaz de evitar o álcool durante o período de avaliação DLT de 4 semanas ou o consumo de tabaco durante o estudo.
• O sujeito tem sensibilidade conhecida à efavaleuquina alfa ou seus excipientes a serem administrados durante a dosagem.
• Sujeito provavelmente incapaz de concluir todas as visitas ou procedimentos de estudo exigidos pelo protocolo e/ou cumprir todos os procedimentos de estudo exigidos (por exemplo, Avaliações de Resultados Clínicos [COAs]) com o melhor conhecimento do sujeito e do investigador.
• Histórico ou evidência de qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa (com exceção dos descritos acima) que, na opinião do investigador ou do médico da Amgen, se consultado, representaria um risco à segurança do sujeito ou interferiria no estudo avaliação, procedimentos ou conclusão.
• Mulheres grávidas ou amamentando, ou planejando engravidar ou amamentar durante o tratamento e por mais 6 semanas após a última dose de efavaleuquina alfa.
• Mulheres em idade fértil com teste de gravidez positivo (avaliado por teste de gravidez sérico na triagem e teste de gravidez na urina no início do estudo).
• Mulheres com potencial para engravidar que não desejam usar 1 método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento e por mais 6 semanas após receberem a última dose de efavaleuquina alfa.
• O sujeito já entrou no estudo anteriormente