Безопасность и эффективность эфавалейкина альфа у пациентов с резистентным к стероидам хроническим заболеванием трансплантата по сравнению с хозяином

Критерии включения Как для фазы 1b, так и для фазы 2 субъекты имеют право быть включенными в исследование, только если применяются все следующие критерии:

• Субъект предоставил информированное согласие до начала каких-либо конкретных действий/процедур исследования.
• Субъект является взрослым ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.
• Субъект является реципиентом аллогенной ТГСК.
• Субъект имеет стероид-резистентную к РТПХ от умеренной до тяжелой степени, что определяется всеми следующими критериями:
• Диагноз хБТПХ диагностирован в соответствии с критериями консенсуса NIH по хБТПХ 2014 г. (Jagasia, 2015; Приложение 8).
• Стероидорефрактерная хРТПХ, определяемая как наличие стойких признаков и симптомов хРТПХ, несмотря на ≥ 4 недель приема преднизолона (или его эквивалента) в дозе ≥ 0,25 мг/кг/день (или ≥ 0,5 мг/кг через день).
• ХБТПХ средней и тяжелой степени (в соответствии с Консенсусными критериями NIH о РТПХ 2014 г. [Jagasia, 2015; Приложение 9]) при скрининге с поражением как минимум одного из следующих органов при скрининге и исходных визитах: кожа, рот, глаза, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) ) тракта, печени, легких, суставов и фасций.
• Субъект получил не более 3 предыдущих курсов лечения хРТПХ, за исключением препаратов для местного применения.
• Лечение кортикостероидами считается лечением хРТПХ и должно быть включено в число предыдущих курсов лечения.
• Линии терапии, состоящие из одновременных лекарств или вмешательств (например, такролимус и кортикостероиды; ТЭК и кортикостероиды), считаются двумя отдельными видами лечения.
• Если хБТПХ ухудшилось во время снижения дозы иммунодепрессантов, восстановление их до терапевтического уровня разрешено и не считается дополнительным лечением.
• Субъект может получать терапию кортикостероидами при условии, что доза системного преднизолона или его эквивалента составляет ≤ 1 мг/кг/день и была стабильной в течение как минимум 2 недель до первой дозы эфавалейкина альфа.
• Субъект может получать другие некортикостероидные иммунодепрессанты при условии, что доза иммунодепрессанта стабильна в течение по крайней мере 2 недель до первой дозы эфавалейкина альфа. Коррекция дозы ингибитора кальциневрина или сиролимуса допускается только для поддержания уровня препарата в пределах терапевтического диапазона.
• Субъект имеет показатель успеваемости по Карновски ≥ 50%.
• Ожидаемая продолжительность жизни субъекта > 3 месяцев.
• Субъект должен иметь адекватную функцию печени, определенную ниже, если только лечащий врач не документирует аномальные LFT как соответствующие печеночной РТПХ:
• общий билирубин < 2,0 мг/дл (34,2 моль/л) [повышенные значения вследствие синдрома Жильбера или внепеченочного происхождения исключены].
• аспартатаминотрансфераза [АСТ; SGOT]/аланинтрансаминаза [ALT; SGPT] ≤ 2x верхняя граница нормы (ULN).
• Если исследователи сочтут аномалии LFT совместимыми с печеночной РТПХ, биопсия печени не будет обязательной.
• Субъект должен иметь адекватную легочную функцию, определяемую как: объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) ≥ 50% или скорректированная по гемоглобину диффузионная способность для монооксида углерода (DLCO Hb) ≥ 40% от прогнозируемого, за исключением случаев, когда считается, что легочная дисфункция вызвана хБТПХ. .
• У субъекта должна быть адекватная функция почек, определяемая как: расчетная скорость клубочковой фильтрации > 50 мл/мин/1,73 м2 по формуле MDRD.
• Субъект должен иметь адекватную сердечную функцию, определяемую как: отсутствие в анамнезе в течение 6 месяцев до скрининга инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности III или IV класса New York Heart Associate или инсульта. Отсутствие на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) данных, которые, по мнению исследователя, требуют дальнейшего обследования сердечно-сосудистой системы, в том числе тяжелых неконтролируемых желудочковых аритмий, электрокардиографических признаков острой ишемии или активных нарушений проводящей системы.
• У субъекта должна быть адекватная функция костного мозга, на которую указывает АЧН > 1,00 x 109/л и тромбоциты > 50 x 109/л без факторов роста или переливаний в течение 4 недель до начала приема эфавалейкина альфа.

Критерии исключения. Субъекты как в фазе 1b, так и в фазе 2 исключаются из исследования, если применим какой-либо из следующих критериев.

• Субъект одновременно получает лечение ингибитором кальциневрина плюс сиролимус (приемлем любой из этих агентов).
• Субъект получал ибрутиниб, иматиниб, бортезомиб, энтосплетиниб, руксолитиниб или другой ингибитор JAK или лечение любым исследуемым лекарственным средством или устройством в течение 4 недель до начала приема эфавалейкина альфа.
• Субъект получал лечение целевыми препаратами, истощающими Т-клетки, истощающими В-клетки или IL-2 (например, ATG, алемтузумаб, базиликсимаб, денилейкин дифтитокс, IL-2, ритуксимаб) в течение 12 недель до начала эфавалейкина альфа.
• Субъект получал лечение с помощью терапии, увеличивающей Т-регуляторные клетки (т.е. PUVA, UVB, адоптивно перенесенные Т-регуляторные клетки) в течение 4 недель до начала приема эфавалейкина альфа.
• Субъект получил инфузию донорских лимфоцитов в течение 12 недель до начальной дозы эфавалейкина альфа.
• Субъект с активным морфологическим рецидивом/прогрессированием гематологического злокачественного новообразования после трансплантации. Персистирующий ХЛЛ в ранние сроки после трансплантации, который впоследствии достиг ремиссии, не будет исключен.
• Субъект имеет в анамнезе злокачественные новообразования, за исключением показаний к трансплантации гемопоэтических клеток, за следующими исключениями:
• адекватное лечение немеланомного рака кожи без текущих признаков заболевания
• адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без текущих признаков заболевания
• Адекватное лечение рака протоков молочной железы in situ без текущих признаков заболевания
• любое злокачественное новообразование, леченное с целью излечения и без признаков активного заболевания, присутствующее в течение более 5 лет до скрининга и оцениваемое лечащим врачом как имеющее низкий риск рецидива
• У субъекта в анамнезе тромботическая микроангиопатия, гемолитико-уремический синдром или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
• Субъект имеет активную инфекцию, требующую лечения внутривенными антибиотиками, или был госпитализирован для лечения активной инфекции за 4 недели до начальной дозы эфавалейкина альфа.
• Субъект в анамнезе страдал активным туберкулезом.
• Положительный тест на туберкулез во время скрининга определяется как:
• положительная очищенная производная (PPD) (≥ 5 мм уплотнения через 48–72 часа после проведения теста) ИЛИ

• положительный тест Quantiferon или T-SPOT o положительный PPD и история вакцинации Bacillus Calmette-Guérin разрешены с отрицательным тестом Quantiferon или T-SPOT и отрицательным рентгеном грудной клетки

  • положительный тест PPD (без вакцинации Bacillus Calmette-Guérin в анамнезе) или положительный

Квантиферон или тест T-SPOT разрешены, если они имеют ВСЕ из следующего при скрининге:

• нет симптомов согласно таблице туберкулеза, предоставленной Amgen
• задокументировать в анамнезе завершенный курс адекватной профилактики (завершенное лечение латентного туберкулеза в соответствии с местным стандартом медицинской помощи до начала применения исследуемого препарата).
• нет данных о случаях активного туберкулеза после последней профилактики
• отрицательный рентген грудной клетки o неопределенный тест Quantiferon или T-SPOT разрешается, если при скрининге они имеют ВСЕ следующие признаки:
• нет симптомов согласно таблице туберкулеза, предоставленной Amgen
• нет данных о недавнем контакте со случаем активного туберкулеза
• отсутствие в анамнезе положительного результата теста Quantiferon или T-SPOT без документально подтвержденного прохождения курса адекватной профилактики (завершенное лечение латентного туберкулеза в соответствии с местным стандартом медицинской помощи до начала применения исследуемого препарата)
• отрицательный рентген грудной клетки
• по мнению основного исследователя, считаются подверженными низкому риску заражения туберкулезом
• Субъект имеет положительный результат на поверхностный антиген гепатита В, ядерное антитело гепатита В (подтверждено тестом полимеразной цепной реакции [ПЦР] дезоксирибонуклеиновой кислоты [ДНК] вируса гепатита В) или обнаруживаемую рибонуклеиновую кислоту (РНК) вируса гепатита С с помощью ПЦР (скрининг обычно проводится при гепатите В). антитело C [HepCAb], а затем РНК вируса гепатита C с помощью ПЦР, если HepCAb положительный). Субъекты с историей вакцинации против гепатита B без истории гепатита B допускаются.
• Субъект имеет положительные результаты теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известен как ВИЧ-положительный.
• Субъект фазы 1b имеет положительный результат анализа мочи на наркотики или алкоголь во время скринингового визита. Лекарства, отпускаемые по рецепту, обнаруженные с помощью теста на наркотики, разрешены, если они принимаются под руководством врача или разрешены для рекреационных целей в соответствии с законодательством страны.
• Субъект фазы 1b не может быть нынешним курильщиком или употреблять никотиновые или табачные изделия в течение последних 6 месяцев до скрининга. Эти типы продуктов включают, но не ограничиваются: нюхательный табак, жевательный табак, сигары, сигареты, трубки или никотиновые пластыри.
• Субъект фазы 1b не может избегать употребления алкоголя в течение 4-недельного периода оценки DLT или употребления табака на протяжении всего исследования.
• Субъект имеет известную чувствительность к эфавалейкину альфа или его вспомогательным веществам, которые следует вводить во время дозирования.
• Насколько известно субъекту и исследователю, субъект, вероятно, не сможет выполнить все требуемые протоколом визиты или процедуры исследования и/или соблюдать все необходимые процедуры исследования (например, оценка клинических результатов [COA]).
• История или доказательства любого другого клинически значимого расстройства, состояния или заболевания (за исключением перечисленных выше), которые, по мнению исследователя или врача Amgen, при консультации могут представлять риск для безопасности субъекта или мешать исследованию. оценка, процедуры или завершение.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью, или планируют забеременеть или кормить грудью во время лечения и в течение дополнительных 6 недель после последней дозы эфавалейкина альфа.
• Женщины детородного возраста с положительным тестом на беременность (оценивается тестом на беременность в сыворотке при скрининге и тестом на беременность в моче на исходном уровне).
• Женщины детородного возраста, которые не желают использовать 1 высокоэффективный метод контрацепции во время лечения и в течение дополнительных 6 недель после приема последней дозы эфавалейкина альфа.
• Субъект ранее участвовал в исследовании