Sikkerhed og effektivitet af Efavaleukin Alfa hos personer med steroid refraktær kronisk graft versus værtssygdom

Inklusionskriterier For både fase 1b og fase 2 er forsøgspersoner kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

• Forsøgspersonen har givet informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke aktiviteter/procedurer.
• Forsøgspersonen er en voksen ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Forsøgspersonen er modtager af en allogen HSCT.
• Personen har moderat til svær steroid-refraktær cGVHD som defineret af alle følgende kriterier:
• Diagnosticeret med cGVHD i henhold til 2014 cGVHD NIH Consensus Criteria (Jagasia, 2015; Appendiks 8).
• Steroid refraktær cGVHD, defineret som at have vedvarende tegn og symptomer på cGVHD trods ≥ 4 ugers prednison (eller tilsvarende) doseret med ≥ 0,25 mg/kg/dag (eller ≥ 0,5 mg/kg hver anden dag).
• Moderat til svær cGVHD (i overensstemmelse med 2014 cGVHD NIH Consensus Criteria [Jagasia, 2015; Bilag 9]) ved screening med involvering af mindst et af følgende organer ved screeningen og baseline besøgene: hud, mund, øjne, gastrointestinale (GI) ) kanal, lever, lunger og led og fascier.
• Forsøgspersonen har ikke modtaget mere end 3 tidligere behandlinger for cGVHD, eksklusive topiske midler.
• Behandling med kortikosteroider betragtes som en behandling for cGVHD og bør indgå i bestemmelsen af ​​antallet af tidligere behandlinger.
• Behandlingslinjer bestående af samtidige medicineringer eller indgreb (f.eks. tacrolimus og kortikosteroider; ECP og kortikosteroider) tæller som 2 separate behandlinger.
• Hvis cGVHD er forværret under en nedtrapning af immunsuppressive midler, er genoprettelse af midlerne til terapeutisk niveau tilladt og tæller ikke som en yderligere behandling.
• Forsøgspersonen får muligvis kortikosteroidbehandling, forudsat at dosis er ≤ 1 mg/kg/dag af systemisk prednison eller tilsvarende og har været stabil i mindst 2 uger før første dosis af efavaleukin alfa.
• Forsøgspersonen får muligvis andre ikke-kortikosteroid immunsuppressive behandlinger, forudsat at den immunsuppressive dosis er stabil i mindst 2 uger før den første dosis af efavaleukin alfa. Justering af dosis af calcineurinhæmmer eller sirolimus er kun tilladt for at opretholde lægemiddelniveauer inden for det terapeutiske område.
• Emnet har en Karnofsky præstationsstatusscore på ≥ 50 %.
• Forsøgspersonen har en forventet levetid på > 3 måneder.
• Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig leverfunktion, defineret nedenfor, medmindre den behandlende læge dokumenterer de unormale LFT'er som i overensstemmelse med hepatisk cGVHD:
• total bilirubin < 2,0 mg/dL (34,2 mol/L) [forhøjede værdier på grund af Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse er udelukket].
• aspartattransaminase [AST; SGOT]/alanintransaminase [ALT; SGPT] ≤ 2x øvre normalgrænse (ULN).
• Hvis LFT-abnormiteter anses for at være i overensstemmelse med hepatisk cGVHD af investigator, vil en leverbiopsi ikke være påbudt.
• Forsøgsperson skal have tilstrækkelig lungefunktion defineret som: forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) ≥ 50 % eller hæmoglobinjusteret diffusionskapacitet for kulilte (DLCO Hb) ≥ 40 % af forventet, medmindre pulmonal dysfunktion anses for at skyldes cGVHD .
• Personen skal have tilstrækkelig nyrefunktion defineret som: en beregnet glomerulær filtrationshastighed på > 50 ml/min/1,73 m2 ved hjælp af MDRD-formlen.
• Personen skal have tilstrækkelig hjertefunktion defineret som: ingen anamnese inden for 6 måneder før screening af myokardieinfarkt, ustabil angina, New York Heart Associate klasse III eller IV hjertesvigt eller slagtilfælde. Ingen fund på screening-elektrokardiogrammet (EKG), som efter investigatorens opfattelse kræver yderligere kardiovaskulær evaluering, herunder alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier, elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem.
• Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion angivet med ANC > 1,00 x 109/L og blodplader > 50 x 109/L uden vækstfaktorer eller transfusioner inden for de 4 uger før start af efavaleukin alfa.

Eksklusionskriterier Forsøgspersoner i både fase 1b og 2 er udelukket fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder.

• Forsøgspersonen modtager samtidig behandling med calcineurin-hæmmer plus sirolimus (begge midler alene er acceptable).
• Forsøgspersonen har modtaget ibrutinib, imatinib, bortezomib, entospletinib, ruxolitinib eller anden JAK-hæmmer eller behandling med et hvilket som helst forsøgslægemiddel eller udstyr inden for 4 uger før opstart af efavaleukin alfa.
• Forsøgspersonen har modtaget behandling med T-celle-depletering, B-celle-depletering eller IL-2-signal-målrettet medicin (f.eks. ATG, alemtuzumab, basiliximab, denileukin diftitox, IL-2, rituximab) inden for 12 uger før opstart af efavaleukin alfa.
• Forsøgspersonen har modtaget behandling med T-regulatoriske celleudvidende behandlinger (dvs. PUVA, UVB, adoptivt overførte T-regulatoriske celler) inden for 4 uger før opstart af efavaleukin alfa.
• Forsøgspersonen har modtaget en donorlymfocytinfusion inden for 12 uger før startdosis af efavaleukin alfa.
• Person med aktivt morfologisk tilbagefald/progression af hæmatologisk malignitet efter transplantation. Vedvarende CLL tidligt efter transplantation, som efterfølgende gik ind i remission, vil ikke blive udelukket.
• Forsøgspersonen har en historie med malignitet, bortset fra indikationen for hæmatopoietisk celletransplantation, med følgende undtagelser:
• tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft uden aktuelle tegn på sygdom
• tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden aktuelle tegn på sygdom
• tilstrækkeligt behandlet brystcancer in situ uden aktuelle tegn på sygdom
• enhver malignitet behandlet med helbredende hensigter og uden tegn på aktiv sygdom tilstede i mere end 5 år før screening og menes at have lav risiko for tilbagefald af den behandlende læge
• Personen har en historie med trombotisk mikroangiopati, hæmolytisk-uremisk syndrom eller trombotisk trombocytopenisk purpura.
• Forsøgspersonen har en aktiv infektion, der kræver behandling med IV-antibiotika eller har været indlagt til behandling af en aktiv infektion i de 4 uger før startdosis af efavaleukin alfa.
• Personen har kendt historie med aktiv tuberkulose.
• Positiv test for tuberkulose under screening defineret som enten:
• positivt oprenset derivat (PPD) (≥ 5 mm induration 48 til 72 timer efter at testen er placeret) ELLER

• positiv Quantiferon- eller T-SPOT-test o en positiv PPD og en historie med Bacillus Calmette-Guérin-vaccination er tilladt med en negativ Quantiferon- eller T-SPOT-test og negativ røntgen af ​​thorax

  • en positiv PPD-test (uden en historie med Bacillus Calmette-Guérin-vaccination) eller en positiv

Quantiferon- eller T-SPOT-test er tilladt, hvis de har ALT af følgende ved screeningen:

• ingen symptomer pr. tuberkulose-arbejdsark leveret af Amgen
• dokumentere anamnese med et afsluttet forløb med adækvat profylakse (afsluttet behandling for latent tuberkulose i henhold til lokal plejestandard før start af forsøgsprodukt
• ingen kendt eksponering for et tilfælde af aktiv tuberkulose efter seneste profylakse
• negativ røntgen af ​​thorax eller en ubestemmelig Quantiferon- eller T-SPOT-test er tilladt, hvis de har ALT af følgende ved screeningen:
• ingen symptomer pr. tuberkulose-arbejdsark leveret af Amgen
• ingen kendt nylig eksponering for et tilfælde af aktiv tuberkulose
• ingen anamnese med en positiv Quantiferon- eller T-SPOT-test uden dokumenteret anamnese med et afsluttet forløb med passende profylakse (afsluttet behandling for latent tuberkulose i henhold til lokal standard for pleje før starten af ​​forsøgsproduktet)
• negativ røntgen af ​​thorax
• vurderes at have lav risiko for tuberkuloseeksponering efter den primære efterforskers opfattelse
• Forsøgspersonen er positiv for hepatitis B overfladeantigen, hepatitis B kerneantistof (bekræftet af hepatitis B deoxyribonukleinsyre [DNA] polymerase kædereaktion [PCR] test) eller påviselig hepatitis C virus ribonukleinsyre (RNA) ved PCR (screening udføres generelt ved hepatitis C-antistof [HepCAb], efterfulgt af hepatitis C-virus-RNA ved PCR, hvis HepCAb er positivt). Personer med en anamnese med hepatitis B-vaccination uden tidligere hepatitis B er tilladt.
• Forsøgspersonen har positive testresultater for Human Immundefekt Virus (HIV) eller kendt for at være HIV-positiv.
• Fase 1b forsøgsperson har en stof- eller alkoholurintest positiv for ulovlige stoffer ved screeningsbesøget. Receptpligtig medicin opdaget af lægemiddeltesten er tilladt, hvis de tages under ledelse af en læge, eller hvis det er tilladt til rekreative formål i henhold til landets regler.
• Fase 1b-personen må ikke være ryger eller have brugt nikotin- eller tobaksholdige produkter inden for de sidste 6 måneder forud for screeningen. Disse typer produkter omfatter, men er ikke begrænset til: snus, tyggetobak, cigarer, cigaretter, piber eller nikotinplastre.
• Fase 1b-personen er ikke i stand til at undgå alkohol i løbet af den 4-ugers DLT-evalueringsperiode eller tobaksforbrug i hele undersøgelsens varighed.
• Personen har kendt følsomhed over for efavaleukin alfa eller dets hjælpestoffer, der skal administreres under dosering.
• Forsøgspersonen vil sandsynligvis ikke være i stand til at gennemføre alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer og/eller overholde alle påkrævede undersøgelsesprocedurer (f.eks. Clinical Outcome Assessments [COA'er]) efter forsøgspersonens og investigatorens bedste viden.
• Anamnese eller bevis for enhver anden klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sygdom (med undtagelse af dem, der er skitseret ovenfor), som efter investigatorens eller Amgen-lægens mening, hvis de konsulteres, ville udgøre en risiko for forsøgspersonens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsen evaluering, procedurer eller færdiggørelse.
• Kvinder, der er gravide eller ammer, eller planlægger at blive gravide eller ammer under behandlingen og i yderligere 6 uger efter den sidste dosis efavaleukin alfa.
• Kvinder i den fødedygtige alder med en positiv graviditetstest (vurderet ved en serumgraviditetstest ved screening og en uringraviditetstest ved baseline).
• Kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge 1 højeffektiv præventionsmetode under behandlingen og i yderligere 6 uger efter at have fået den sidste dosis efavaleukin alfa.
• Forsøgsperson har tidligere deltaget i undersøgelsen