Bezpieczeństwo i skuteczność efawaleukiny alfa u pacjentów z oporną na steroidy przewlekłą chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi

Kryteria włączenia Zarówno w przypadku fazy 1b, jak i fazy 2, uczestnicy kwalifikują się do włączenia do badania tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

• Uczestnik udzielił świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek czynności/procedur związanych z badaniem.
• Uczestnik jest osobą dorosłą ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
• Osobnik jest biorcą allogenicznego HSCT.
• Pacjent ma umiarkowaną do ciężkiej cGVHD oporną na steroidy, zdefiniowaną przez wszystkie następujące kryteria:
• Zdiagnozowano cGVHD zgodnie z 2014 cGVHD NIH Consensus Criteria (Jagasia, 2015; Załącznik 8).
• cGVHD oporna na steroidy, zdefiniowana jako utrzymujące się objawy przedmiotowe i podmiotowe cGVHD pomimo ≥ 4 tygodni przyjmowania prednizonu (lub jego odpowiednika) w dawce ≥ 0,25 mg/kg mc./dobę (lub ≥ 0,5 mg/kg mc. co drugi dzień).
• Umiarkowana do ciężkiej cGVHD (zgodnie z 2014 cGVHD NIH Consensus Criteria [Jagasia, 2015; Załącznik 9]) podczas badań przesiewowych z zajęciem co najmniej jednego z następujących narządów podczas wizyt przesiewowych i wyjściowych: skóra, usta, oczy, przewód pokarmowy (GI ) przewodu pokarmowego, wątroby, płuc oraz stawów i powięzi.
• Pacjent otrzymał nie więcej niż 3 wcześniejsze terapie cGVHD, z wyłączeniem środków miejscowych.
• Leczenie kortykosteroidami jest uważane za leczenie cGVHD i powinno być uwzględnione przy ustalaniu liczby wcześniejszych terapii.
• Linie terapii składające się z równoczesnych leków lub interwencji (np. takrolimus i kortykosteroidy; ECP i kortykosteroidy) liczą się jako 2 oddzielne terapie.
• Jeśli cGVHD pogorszyło się podczas zmniejszania dawki leków immunosupresyjnych, przywrócenie leków do poziomu terapeutycznego jest dozwolone i nie liczy się jako dodatkowe leczenie.
• Pacjent może być leczony kortykosteroidami pod warunkiem, że dawka wynosi ≤ 1 mg/kg mc./dobę ogólnoustrojowego prednizonu lub jego odpowiednika i jest stabilna przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki efawaleukiny alfa.
• Pacjent może otrzymywać inne niekortykosteroidowe terapie immunosupresyjne, pod warunkiem, że dawka leku immunosupresyjnego jest stabilna przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki efawaleukiny alfa. Modyfikacje dawki inhibitora kalcyneuryny lub syrolimusa są dozwolone tylko w celu utrzymania stężenia leku w zakresie terapeutycznym.
• Podmiot ma wynik stanu sprawności Karnofsky'ego ≥ 50%.
• Oczekiwana długość życia podmiotu wynosi > 3 miesiące.
• Pacjent musi mieć odpowiednią czynność wątroby, zdefiniowaną poniżej, chyba że lekarz prowadzący udokumentuje nieprawidłowe LFT jako zgodne z wątrobową cGVHD:
• bilirubina całkowita < 2,0 mg/dl (34,2 mol/l) [wykluczono podwyższone wartości spowodowane zespołem Gilberta lub pochodzenia pozawątrobowego].
• transaminaza asparaginianowa [AST; SGOT]/transaminaza alaninowa [ALT; SGPT] ≤ 2x górna granica normy (GGN).
• Jeśli nieprawidłowości LFT zostaną uznane przez badacza za zgodne z wątrobową cGVHD, biopsja wątroby nie będzie wymagana.
• Pacjent musi mieć odpowiednią czynność płuc, zdefiniowaną jako: natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≥ 50% lub pojemność dyfuzyjna dla tlenku węgla skorygowana względem hemoglobiny (DLCO Hb) ≥ 40% wartości należnej, chyba że dysfunkcja płuc zostanie uznana za spowodowaną cGVHD .
• Pacjent musi mieć odpowiednią czynność nerek zdefiniowaną jako: obliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego > 50 ml/min/1,73 m2 według wzoru MDRD.
• Uczestnik musi mieć odpowiednią funkcję serca, zdefiniowaną jako: brak wywiadu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym pod kątem zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca klasy III lub IV wg New York Heart Associate lub udaru mózgu. Brak zmian w przesiewowym elektrokardiogramie (EKG), które w opinii badacza wymagają dalszej oceny sercowo-naczyniowej, w tym ciężkich niekontrolowanych komorowych zaburzeń rytmu, elektrokardiograficznych dowodów na ostre niedokrwienie lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia.
• Pacjent musi mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego wskazywaną przez ANC > 1,00 x 109/l i liczbę płytek krwi > 50 x 109/l bez czynników wzrostu lub transfuzji w ciągu 4 tygodni poprzedzających rozpoczęcie efawaleukiny alfa.

Kryteria wykluczenia Osoby w obu fazach 1b i 2 są wykluczane z badania, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów.

• Osobnik otrzymuje jednocześnie leczenie inhibitorem kalcyneuryny plus syrolimusem (dopuszczalny jest każdy środek osobno).
• Pacjent otrzymywał ibrutynib, imatynib, bortezomib, entospletynib, ruksolitynib lub inny inhibitor JAK lub leczenie jakimkolwiek badanym lekiem lub urządzeniem w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania efawaleukiny alfa.
• Pacjent otrzymał leczenie lekami zmniejszającymi liczbę komórek T, zmniejszającymi liczbę komórek B lub ukierunkowanymi na sygnalizację IL-2 (np. ATG, alemtuzumab, bazyliksymab, diftitox denileukiny, IL-2, rytuksymab) w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem podawania efawaleukiny alfa.
• Pacjent był leczony terapią rozszerzającą limfocyty T regulatorowe (tj. PUVA, UVB, adoptywnie przeniesionymi limfocytami T regulatorowymi) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania efawaleukiny alfa.
• Pacjent otrzymał infuzję limfocytów dawcy w ciągu 12 tygodni przed początkową dawką efawaleukiny alfa.
• Pacjent z aktywnym nawrotem/progresją hematologicznego nowotworu złośliwego po przeszczepie. Przetrwała CLL we wczesnym okresie po transplantacji, która następnie weszła w stan remisji, nie zostanie wykluczona.
• Pacjent ma historię nowotworu złośliwego innego niż wskazanie do przeszczepu komórek krwiotwórczych, z następującymi wyjątkami:
• odpowiednio leczonych nieczerniakowych raków skóry bez aktualnych dowodów choroby
• odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ bez aktualnych dowodów choroby
• odpowiednio leczonego raka przewodowego piersi in situ bez aktualnych dowodów choroby
• każdy nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby obecny przez ponad 5 lat przed badaniem przesiewowym i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu
• Pacjent ma historię mikroangiopatii zakrzepowej, zespołu hemolityczno-mocznicowego lub zakrzepowej plamicy małopłytkowej.
• Pacjent ma czynną infekcję wymagającą leczenia antybiotykami dożylnymi lub był hospitalizowany w celu leczenia czynnej infekcji w ciągu 4 tygodni przed początkową dawką efawaleukiny alfa.
• Podmiot ma znaną historię czynnej gruźlicy.
• Pozytywny wynik testu na gruźlicę podczas badania przesiewowego zdefiniowany jako:
• dodatnia oczyszczona pochodna (PPD) (stwardnienie ≥ 5 mm w 48 do 72 godzin po umieszczeniu testu) LUB

• pozytywny test Quantiferon lub T-SPOT o dodatni PPD i historia szczepień Bacillus Calmette-Guérin są dozwolone przy ujemnym teście Quantiferon lub T-SPOT i negatywnym prześwietleniu klatki piersiowej

  • pozytywny wynik testu PPD (bez wcześniejszego szczepienia Bacillus Calmette-Guérin) lub pozytywny

Test Quantiferon lub T-SPOT jest dozwolony, jeśli podczas badania przesiewowego mają WSZYSTKIE poniższe cechy:

• brak objawów według arkusza gruźlicy dostarczonego przez firmę Amgen
• udokumentować historię ukończonego kursu odpowiedniej profilaktyki (zakończone leczenie utajonej gruźlicy zgodnie z lokalnymi standardami opieki przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu
• brak znanego narażenia na przypadek czynnej gruźlicy po ostatniej profilaktyce
• ujemne prześwietlenie klatki piersiowej o nieokreślony test Quantiferon lub T-SPOT jest dozwolony, jeśli podczas badania przesiewowego mają WSZYSTKIE poniższe kryteria:
• brak objawów według arkusza gruźlicy dostarczonego przez firmę Amgen
• brak znanego niedawnego narażenia na przypadek czynnej gruźlicy
• brak historii pozytywnego testu Quantiferon lub T-SPOT bez udokumentowanej historii zakończonego cyklu odpowiedniej profilaktyki (zakończone leczenie gruźlicy utajonej zgodnie z lokalnymi standardami opieki przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu)
• RTG klatki piersiowej negatywne
• w opinii głównego badacza są uważane za osoby o niskim ryzyku narażenia na gruźlicę
• Pacjent ma pozytywny wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B (potwierdzone testem reakcji łańcuchowej polimerazy [PCR] kwasu dezoksyrybonukleinowego [DNA] wirusa zapalenia wątroby typu B) lub wykrywalnego kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C za pomocą metody PCR (badanie przesiewowe jest zwykle przeprowadzane przez badanie zapalenia wątroby przeciwciało C [HepCAb], a następnie RNA wirusa zapalenia wątroby typu C metodą PCR, jeśli HepCAb jest dodatni). Pacjenci z historią szczepienia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B bez historii zapalenia wątroby typu B są dopuszczeni.
• Podmiot ma pozytywne wyniki testów na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) lub wiadomo, że jest nosicielem wirusa HIV.
• Pacjent fazy 1b ma pozytywny wynik testu moczu na narkotyki lub alkohol na obecność nielegalnych narkotyków podczas wizyty przesiewowej. Leki na receptę wykryte przez test narkotykowy są dozwolone, jeśli są przyjmowane pod kierunkiem lekarza lub jeśli są dozwolone w celach rekreacyjnych zgodnie z przepisami krajowymi.
• Osoba badana w fazie 1b nie może być aktualnym palaczem ani nie używać żadnych produktów zawierających nikotynę lub tytoń w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Tego rodzaju produkty obejmują między innymi: tabakę, tytoń do żucia, cygara, papierosy, fajki lub plastry nikotynowe.
• Osoba badana w fazie 1b nie jest w stanie uniknąć alkoholu podczas 4-tygodniowego okresu oceny DLT lub palenia tytoniu w czasie trwania badania.
• Pacjent ma znaną wrażliwość na efawaleukinę alfa lub jej substancje pomocnicze, które mają być podawane podczas dawkowania.
• Uczestnik prawdopodobnie nie będzie w stanie ukończyć wszystkich wizyt studyjnych lub procedur wymaganych w protokole i/lub przestrzegać wszystkich wymaganych procedur badawczych (np. ocen wyników klinicznych [COA]) zgodnie z najlepszą wiedzą uczestnika i badacza.
• Historia lub dowód jakiegokolwiek innego klinicznie istotnego zaburzenia, stanu lub choroby (z wyjątkiem opisanych powyżej), które w opinii badacza lub lekarza firmy Amgen, w przypadku konsultacji, mogłyby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestnika lub zakłócać badanie oceny, procedur lub zakończenia.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, planujące ciążę lub karmiące piersią w trakcie leczenia i przez dodatkowe 6 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki efawaleukiny alfa.
• Kobiety w wieku rozrodczym z dodatnim wynikiem testu ciążowego (ocenianego na podstawie testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i testu ciążowego z moczu na początku badania).
• Kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez dodatkowe 6 tygodni po otrzymaniu ostatniej dawki efawaleukiny alfa.
• Podmiot wszedł wcześniej do badania