Veiligheid en werkzaamheid van Efavaleukin Alfa bij proefpersonen met steroïde refractaire chronische graft-versus-hostziekte

Opnamecriteria Voor zowel fase 1b als fase 2 komen proefpersonen alleen in aanmerking voor opname in het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

• De proefpersoon heeft geïnformeerde toestemming gegeven voorafgaand aan de start van enige studiespecifieke activiteiten/procedures.
• Proefpersoon is een volwassene ≥ 18 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Onderwerp is een ontvanger van een allogene HSCT.
• Proefpersoon heeft matige tot ernstige steroïde-refractaire cGVHD zoals gedefinieerd door elk van de volgende criteria:
• Gediagnosticeerd met cGVHD volgens de cGVHD NIH-consensuscriteria van 2014 (Jagasia, 2015; bijlage 8).
• Steroïde refractaire cGVHD, gedefinieerd als het hebben van aanhoudende tekenen en symptomen van cGVHD ondanks ≥ 4 weken prednison (of equivalent) gedoseerd aan ≥ 0,25 mg/kg/dag (of ≥ 0,5 mg/kg om de andere dag).
• Matige tot ernstige cGVHD (in overeenstemming met 2014 cGVHD NIH Consensus Criteria [Jagasia, 2015; bijlage 9]) bij screening met betrokkenheid van ten minste een van de volgende organen bij de screening en baselinebezoeken: huid, mond, ogen, gastro-intestinale (GI) ) kanaal, lever, longen en gewrichten en fascia.
• Proefpersoon heeft niet meer dan 3 eerdere behandelingen voor cGVHD gekregen, met uitzondering van topische middelen.
• Behandeling met corticosteroïden wordt beschouwd als een behandeling voor cGVHD en moet worden meegerekend bij het bepalen van het aantal eerdere behandelingen.
• Therapielijnen bestaande uit gelijktijdige medicatie of interventies (bijv. tacrolimus en corticosteroïden; ECP en corticosteroïden) tellen als 2 afzonderlijke behandelingen.
• Als cGVHD is verergerd tijdens het afbouwen van immunosuppressiva, is het herstellen van de middelen tot therapeutisch niveau toegestaan ​​en telt dit niet als een aanvullende behandeling.
• De proefpersoon kan een behandeling met corticosteroïden krijgen op voorwaarde dat de dosis ≤ 1 mg/kg/dag systemische prednison of equivalent is en gedurende ten minste 2 weken vóór de eerste dosis efavaleukin alfa stabiel is geweest.
• De patiënt kan andere immunosuppressieve therapieën zonder corticosteroïden krijgen, op voorwaarde dat de dosis immunosuppressiva stabiel is gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis efavaleukin alfa. Aanpassingen van de dosis calcineurineremmer of sirolimus zijn alleen toegestaan ​​om de geneesmiddelspiegels binnen het therapeutisch bereik te houden.
• Proefpersoon heeft een Karnofsky prestatiestatusscore ≥ 50%.
• Proefpersoon heeft een geschatte levensverwachting van > 3 maanden.
• De proefpersoon moet een adequate leverfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd, tenzij de behandelend arts documenteert dat de abnormale LFT's consistent zijn met hepatische cGVHD:
• totaal bilirubine < 2,0 mg/dl (34,2 mol/l) [verhoogde waarden als gevolg van het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong zijn uitgesloten].
• aspartaattransaminase [AST; SGOT]/Alaninetransaminase [ALT; SGPT] ≤ 2x bovengrens van normaal (ULN).
• Als LFT-afwijkingen door de onderzoeker consistent worden geacht met hepatische cGVHD, wordt een leverbiopsie niet verplicht gesteld.
• Proefpersoon moet een adequate longfunctie hebben, gedefinieerd als: geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) ≥ 50% of voor hemoglobine gecorrigeerde diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO Hb) ≥ 40% van voorspeld, tenzij wordt aangenomen dat longdisfunctie het gevolg is van cGVHD .
• Proefpersoon moet een adequate nierfunctie hebben, gedefinieerd als: een berekende glomerulaire filtratiesnelheid van > 50 ml/min/1,73 m2 volgens de MDRD-formule.
• De patiënt moet een adequate hartfunctie hebben, gedefinieerd als: geen voorgeschiedenis van myocardinfarct, instabiele angina pectoris, New York Heart Associate Class III of IV hartfalen of beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening. Geen bevindingen op het screening-elektrocardiogram (ECG) die naar de mening van de onderzoeker verdere cardiovasculaire evaluatie vereisen, waaronder ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem.
• De patiënt moet een adequate beenmergfunctie hebben, aangegeven door ANC > 1,00 x 109/l en bloedplaatjes > 50 x 109/l zonder groeifactoren of transfusies binnen de 4 weken voorafgaand aan het starten met efavaleukin alfa.

Uitsluitingscriteria Proefpersonen in zowel fase 1b als fase 2 worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is.

• Proefpersoon wordt gelijktijdig behandeld met calcineurineremmer plus sirolimus (beide middelen alleen zijn acceptabel).
• De proefpersoon heeft ibrutinib, imatinib, bortezomib, entospletinib, ruxolitinib of een andere JAK-remmer gekregen, of een behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel of apparaat binnen 4 weken voorafgaand aan het starten met efavaleukin alfa.
• Proefpersoon is binnen 12 weken voorafgaand aan het starten met efavaleukin alfa behandeld met T-celdepletie, B-celdepletie of op IL-2-signalering gerichte medicatie (bijv. ATG, alemtuzumab, basiliximab, denileukin diftitox, IL-2, rituximab).
• Proefpersoon heeft binnen 4 weken voorafgaand aan het starten met efavaleukin alfa een behandeling ondergaan met T-regulerende celverruimende therapieën (dwz PUVA, UVB, adoptief overgedragen T-regulerende cellen).
• De patiënt heeft binnen 12 weken voorafgaand aan de startdosis efavaleukin alfa een donorlymfocyteninfuus gekregen.
• Proefpersoon met actieve morfologische terugval/progressie van hematologische maligniteit na transplantatie. Aanhoudende CLL vroeg na transplantatie die vervolgens in remissie is gegaan, wordt niet uitgesloten.
• Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van maligniteit, anders dan de indicatie voor hematopoëtische celtransplantatie, met de volgende uitzonderingen:
• adequaat behandelde niet-melanome huidkankers zonder huidig ​​bewijs van ziekte
• adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder huidig ​​bewijs van ziekte
• adequaat behandelde ductale borstkanker in situ zonder actueel bewijs van ziekte
• elke maligniteit die met curatieve intentie is behandeld en zonder bewijs van actieve ziekte aanwezig is gedurende meer dan 5 jaar voorafgaand aan de screening en die volgens de behandelend arts een laag risico op herhaling heeft
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van trombotische microangiopathie, hemolytisch-uremisch syndroom of trombotische trombocytopenische purpura.
• Proefpersoon heeft een actieve infectie die behandeling met intraveneuze antibiotica vereist of is in de 4 weken voorafgaand aan de startdosis efavaleukin alfa in het ziekenhuis opgenomen voor behandeling van een actieve infectie.
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van actieve tuberculose.
• Positieve test op tuberculose tijdens screening gedefinieerd als:
• positief gezuiverd derivaat (PPD) (≥ 5 mm verharding 48 tot 72 uur nadat de test is geplaatst) OF

• positieve Quantiferon- of T-SPOT-test o een positieve PPD en een voorgeschiedenis van Bacillus Calmette-Guérin-vaccinatie zijn toegestaan ​​met een negatieve Quantiferon- of T-SPOT-test en negatieve thoraxfoto

  • een positieve PPD-test (zonder een voorgeschiedenis van Bacillus Calmette-Guérin-vaccinatie) of een positieve

Quantiferon- of T-SPOT-testen zijn toegestaan ​​als ze bij de screening ALLE volgende kenmerken hebben:

• geen symptomen per tuberculose-werkblad van Amgen
• documenteer de geschiedenis van een voltooide kuur van adequate profylaxe (voltooide behandeling voor latente tuberculose volgens lokale zorgstandaard voorafgaand aan de start van het onderzoeksproduct
• geen bekende blootstelling aan een geval van actieve tuberculose na de meest recente profylaxe
• negatieve thoraxfoto of een onbepaalde Quantiferon- of T-SPOT-test is toegestaan ​​als ze bij de screening ALLE volgende kenmerken hebben:
• geen symptomen per tuberculose-werkblad van Amgen
• geen bekende recente blootstelling aan een geval van actieve tuberculose
• geen voorgeschiedenis van een positieve Quantiferon- of T-SPOT-test zonder gedocumenteerde voorgeschiedenis van een voltooide kuur van adequate profylaxe (voltooide behandeling voor latente tuberculose volgens de lokale zorgstandaard voorafgaand aan de start van het onderzoeksproduct)
• negatieve thoraxfoto
• volgens de hoofdonderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op blootstelling aan tuberculose
• Proefpersoon is positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis B-kernantilichaam (bevestigd door hepatitis B-desoxyribonucleïnezuur [DNA]-polymerasekettingreactie [PCR]-test) of detecteerbaar hepatitis C-virusribonucleïnezuur (RNA) door PCR (screening wordt over het algemeen gedaan door hepatitis C-antilichaam [HepCAb], gevolgd door hepatitis C-virus-RNA door PCR als HepCAb positief is). Personen met een voorgeschiedenis van hepatitis B-vaccinatie zonder voorgeschiedenis van hepatitis B zijn toegestaan.
• Proefpersoon heeft positieve testresultaten voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of staat bekend als hiv-positief.
• Fase 1b proefpersoon heeft een drugs- of alcoholurinetest die positief is voor illegale drugs tijdens het screeningsbezoek. Geneesmiddelen op recept die door de drugstest worden gedetecteerd, zijn toegestaan ​​als ze worden ingenomen onder leiding van een arts of als ze zijn toegestaan ​​voor recreatieve doeleinden volgens de landelijke voorschriften.
• Fase 1b-patiënt mag geen huidige roker zijn, noch nicotine- of tabaksbevattende producten hebben gebruikt in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de screening. Dit soort producten omvat, maar is niet beperkt tot: snuiftabak, pruimtabak, sigaren, sigaretten, pijpen of nicotinepleisters.
• Fase 1b-proefpersoon kan alcohol tijdens de 4 weken durende DLT-evaluatieperiode of tabaksgebruik tijdens de duur van het onderzoek niet vermijden.
• Van de patiënt is bekend dat hij gevoelig is voor efavaleukine alfa of zijn hulpstoffen die tijdens de dosering moeten worden toegediend.
• Proefpersoon is waarschijnlijk niet in staat om alle volgens het protocol vereiste onderzoeksbezoeken of -procedures te voltooien en/of om te voldoen aan alle vereiste onderzoeksprocedures (bijv. Clinical Outcome Assessments [COA's]) naar beste weten van de proefpersoon en de onderzoeker.
• Geschiedenis of bewijs van enige andere klinisch significante stoornis, aandoening of ziekte (met uitzondering van de hierboven beschreven) die, naar de mening van de onderzoeker of Amgen-arts, indien geraadpleegd, een risico zou vormen voor de veiligheid van de proefpersoon of het onderzoek zou verstoren evaluatie, procedures of voltooiing.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding geven tijdens de behandeling en gedurende nog eens 6 weken na de laatste dosis efavaleukin alfa.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een positieve zwangerschapstest (beoordeeld door een serumzwangerschapstest bij screening en een urinezwangerschapstest bij baseline).
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn om 1 zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende nog eens 6 weken na ontvangst van de laatste dosis efavaleukin alfa.
• De proefpersoon is eerder in het onderzoek gekomen