Innocuité et efficacité de l'efavaleukine alpha chez les sujets atteints de maladie chronique du greffon contre l'hôte réfractaire aux stéroïdes

Critères d'inclusion Pour la phase 1b et la phase 2, les sujets sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

• Le sujet a fourni son consentement éclairé avant le début de toute activité/procédure spécifique à l'étude.
• Le sujet est un adulte ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
• Le sujet est un receveur d'une HSCT allogénique.
• Le sujet a une cGVHD réfractaire aux stéroïdes modérée à sévère, telle que définie par tous les critères suivants :
• Diagnostiqué avec cGVHD selon les critères de consensus des NIH cGVHD de 2014 (Jagasia, 2015 ; annexe 8).
• GVHDc réfractaire aux stéroïdes, définie comme ayant des signes et symptômes persistants de GVHDc malgré ≥ 4 semaines de prednisone (ou équivalent) à une dose ≥ 0,25 mg/kg/jour (ou ≥ 0,5 mg/kg tous les deux jours).
• GVHDc modérée à sévère (conformément aux critères de consensus des NIH cGVHD de 2014 [Jagasia, 2015 ; annexe 9]) lors du dépistage avec atteinte d'au moins un des organes suivants lors du dépistage et des visites initiales : peau, bouche, yeux, gastro-intestinal (GI ) tractus, foie, poumons, articulation et fascia.
• - Le sujet n'a pas reçu plus de 3 traitements antérieurs pour la cGVHD, à l'exclusion des agents topiques.
• Le traitement par corticostéroïdes est considéré comme un traitement de la GVHDc et doit être inclus dans la détermination du nombre de traitements antérieurs.
• Les lignes de traitement consistant en des médicaments ou des interventions concomitants (p. ex., tacrolimus et corticostéroïdes ; PCU et corticostéroïdes) comptent comme 2 traitements distincts.
• Si la GVHDc s'est aggravée au cours d'une diminution progressive des agents immunosuppresseurs, la restauration des agents au niveau thérapeutique est autorisée et ne compte pas comme un traitement supplémentaire.
• Le sujet peut recevoir une corticothérapie à condition que la dose soit ≤ 1 mg/kg/jour de prednisone systémique ou équivalent et qu'elle soit stable depuis au moins 2 semaines avant la première dose d'efavaleukine alfa.
• Le sujet peut recevoir d'autres thérapies immunosuppressives non corticostéroïdes à condition que la dose d'immunosuppresseur soit stable pendant au moins 2 semaines avant la première dose d'efavaleukine alfa. Les ajustements de la dose d'inhibiteur de la calcineurine ou de sirolimus ne sont autorisés que pour maintenir les taux de médicament dans la plage thérapeutique.
• Le sujet a un score de statut de performance de Karnofsky ≥ 50 %.
• Le sujet a une espérance de vie estimée à > 3 mois.
• Le sujet doit avoir une fonction hépatique adéquate, définie ci-dessous, à moins que le médecin traitant documente les LFT anormaux comme compatibles avec la cGVHD hépatique :
• bilirubine totale < 2,0 mg/dL (34,2 mol/L) [les valeurs élevées dues au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique sont exclues].
• aspartate transaminase [AST ; SGOT]/alanine transaminase [ALT ; SGPT] ≤ 2x la limite supérieure de la normale (LSN).
• Si les anomalies du LFT sont jugées compatibles avec la cGVHD hépatique par l'investigateur, une biopsie du foie ne sera pas obligatoire.
• Le sujet doit avoir une fonction pulmonaire adéquate définie comme : volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) ≥ 50 % ou capacité de diffusion ajustée à l'hémoglobine pour le monoxyde de carbone (DLCO Hb) ≥ 40 % de la valeur prévue, sauf si la dysfonction pulmonaire est considérée comme due à la cGVHD .
• Le sujet doit avoir une fonction rénale adéquate définie comme : un débit de filtration glomérulaire calculé > 50 mL/min/1,73 m2 en utilisant la formule MDRD.
• Le sujet doit avoir une fonction cardiaque adéquate définie comme : aucun antécédent dans les 6 mois précédant le dépistage d'infarctus du myocarde, d'angor instable, d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV du New York Heart Associate ou d'accident vasculaire cérébral. Aucun résultat sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage qui, de l'avis de l'investigateur, nécessite une évaluation cardiovasculaire supplémentaire, y compris des arythmies ventriculaires sévères non contrôlées, des preuves électrocardiographiques d'ischémie aiguë ou des anomalies du système de conduction actif.
• Le sujet doit avoir une fonction médullaire adéquate indiquée par un ANC> 1,00 x 109 / L et des plaquettes> 50 x 109 / L sans facteurs de croissance ni transfusions dans les 4 semaines précédant le début de l'éfavaleukine alfa.

Critères d'exclusion Les sujets des phases 1b et 2 sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique.

• Le sujet reçoit simultanément un traitement avec un inhibiteur de la calcineurine plus du sirolimus (l'un ou l'autre agent seul est acceptable).
• Le sujet a reçu de l'ibrutinib, de l'imatinib, du bortézomib, de l'entosplétinib, du ruxolitinib ou un autre inhibiteur de JAK, ou un traitement avec tout médicament ou dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant le début de l'éfavaleukine alfa.
• Le sujet a reçu un traitement avec un médicament ciblant l'épuisement des cellules T, l'épuisement des cellules B ou la signalisation de l'IL-2 (par exemple, ATG, alemtuzumab, basiliximab, dénileukine diftitox, IL-2, rituximab) dans les 12 semaines précédant le début de l'éfavaleukine alfa.
• Le sujet a reçu un traitement avec des thérapies d'expansion des cellules T régulatrices (c'est-à-dire PUVA, UVB, cellules T régulatrices transférées de manière adoptive) dans les 4 semaines précédant le début de l'éfavaleukine alfa.
• Le sujet a reçu une perfusion de lymphocytes de donneur dans les 12 semaines précédant le début de la dose d'efavaleukine alfa.
• Sujet présentant une rechute/progression morphologique active d'une hémopathie maligne après la transplantation. Une LLC persistante peu après la transplantation qui est ensuite entrée en rémission ne sera pas exclue.
• Le sujet a des antécédents de malignité, autre que l'indication de greffe de cellules hématopoïétiques, avec les exceptions suivantes :
• cancers de la peau autres que le mélanome traités de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie
• carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie
• cancer canalaire du sein traité de manière adéquate in situ sans preuve actuelle de la maladie
• toute tumeur maligne traitée avec une intention curative et sans signe de maladie active présente depuis plus de 5 ans avant le dépistage et considérée comme à faible risque de récidive par le médecin traitant
• Le sujet a des antécédents de microangiopathie thrombotique, de syndrome hémolytique et urémique ou de purpura thrombocytopénique thrombotique.
• - Le sujet a une infection active nécessitant un traitement avec des antibiotiques IV ou a été hospitalisé pour le traitement d'une infection active dans les 4 semaines précédant le début de la dose d'efavaleukine alfa.
• Le sujet a des antécédents connus de tuberculose active.
• Test positif pour la tuberculose lors du dépistage défini comme étant :
• dérivé purifié positif (PPD) (≥ 5 mm d'induration à 48 à 72 heures après la mise en place du test) OU

• test Quantiferon ou T-SPOT positif o un PPD positif et un antécédent de vaccination Bacillus Calmette-Guérin sont autorisés avec un test Quantiferon ou T-SPOT négatif et une rx thorax négative

  • un test PPD positif (sans antécédent de vaccination Bacillus Calmette-Guérin) ou un

Les tests Quantiferon ou T-SPOT sont autorisés s'ils présentent TOUS les éléments suivants lors du dépistage :

• aucun symptôme selon la feuille de travail sur la tuberculose fournie par Amgen
• documenter l'historique d'un cycle complet de prophylaxie adéquate (traitement terminé pour la tuberculose latente selon la norme de soins locale avant le début du produit expérimental
• aucune exposition connue à un cas de tuberculose active après la dernière prophylaxie
• radiographie pulmonaire négative o un test Quantiferon ou T-SPOT indéterminé est autorisé s'ils présentent TOUS les éléments suivants au moment du dépistage :
• aucun symptôme selon la feuille de travail sur la tuberculose fournie par Amgen
• aucune exposition récente connue à un cas de tuberculose active
• aucun antécédent de test Quantiferon ou T-SPOT positif sans antécédent documenté d'un cycle complet de prophylaxie adéquate (traitement terminé pour la tuberculose latente selon la norme de soins locale avant le début du produit expérimental)
• radiographie thoracique négative
• sont considérés comme à faible risque d'exposition à la tuberculose de l'avis de l'investigateur principal
• Le sujet est positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B, l'anticorps de base de l'hépatite B (confirmé par le test de réaction en chaîne par polymérase [PCR] de l'acide désoxyribonucléique [ADN] de l'hépatite B) ou l'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C détectable par PCR (le dépistage est généralement effectué par l'hépatite B C [HepCAb], suivi de l'ARN du virus de l'hépatite C par PCR si HepCAb est positif). Les sujets ayant des antécédents de vaccination contre l'hépatite B sans antécédents d'hépatite B sont autorisés.
• Le sujet a des résultats de test positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou est connu pour être séropositif.
• Le sujet de phase 1b a un test d'urine de drogue ou d'alcool positif pour les drogues illicites lors de la visite de dépistage. Les médicaments sur ordonnance détectés par le test de dépistage de drogue sont autorisés s'ils sont pris sous la direction d'un médecin ou s'ils sont autorisés à des fins récréatives conformément à la réglementation du pays.
• Le sujet de la phase 1b ne peut pas être un fumeur actuel, ni avoir utilisé de produits contenant de la nicotine ou du tabac au cours des 6 derniers mois précédant le dépistage. Ces types de produits incluent, mais sans s'y limiter : le tabac à priser, le tabac à chiquer, les cigares, les cigarettes, les pipes ou les patchs à la nicotine.
• Le sujet de phase 1b est incapable d'éviter l'alcool pendant la période d'évaluation DLT de 4 semaines ou la consommation de tabac pendant la durée de l'étude.
• Le sujet a une sensibilité connue à l'efavaleukine alfa ou à ses excipients à administrer pendant l'administration.
• Sujet susceptible d'être incapable d'effectuer toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, et/ou de se conformer à toutes les procédures d'étude requises (par exemple, les évaluations des résultats cliniques [COA]) au mieux des connaissances du sujet et de l'investigateur.
• Antécédents ou preuve de tout autre trouble, affection ou maladie cliniquement significatif (à l'exception de ceux décrits ci-dessus) qui, de l'avis de l'investigateur ou du médecin d'Amgen, s'il est consulté, poserait un risque pour la sécurité du sujet ou interférerait avec l'étude l'évaluation, les procédures ou l'achèvement.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent, ou qui envisagent de devenir enceintes ou d'allaiter pendant le traitement et pendant 6 semaines supplémentaires après la dernière dose d'efavaleukin alfa.
• Femmes en âge de procréer avec un test de grossesse positif (évalué par un test de grossesse sérique lors du dépistage et un test de grossesse urinaire au départ).
• Femmes en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser 1 méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 6 semaines supplémentaires après avoir reçu la dernière dose d'efavaleukine alfa.
• Le sujet est déjà entré dans l'étude