Säkerhet och effekt av Efavaleukin Alfa hos patienter med steroid refraktär kronisk graft kontra värdsjukdom

Inklusionskriterier För både fas 1b och fas 2 är försökspersonerna berättigade att inkluderas i studien endast om alla följande kriterier gäller:

• Försökspersonen har lämnat ett informerat samtycke innan några studiespecifika aktiviteter/procedurer påbörjas.
• Försökspersonen är en vuxen ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Försökspersonen är en mottagare av en allogen HSCT.
• Personen har måttlig till svår steroidrefraktär cGVHD enligt definitionen av alla följande kriterier:
• Diagnostiserats med cGVHD enligt 2014 cGVHD NIH Consensus Criteria (Jagasia, 2015; Bilaga 8).
• Steroidrefraktär cGVHD, definierad som att ha ihållande tecken och symtom på cGVHD trots ≥ 4 veckors prednison (eller motsvarande) doserad med ≥ 0,25 mg/kg/dag (eller ≥ 0,5 mg/kg varannan dag).
• Måttlig till svår cGVHD (i enlighet med 2014 cGVHD NIH Consensus Criteria [Jagasia, 2015; Appendix 9]) vid screening med involvering av minst ett av följande organ vid screening och baslinjebesök: hud, mun, ögon, gastrointestinala (GI) ) kanal, lever, lungor och leder och fascia.
• Försökspersonen har inte fått mer än 3 tidigare behandlingar för cGVHD, exklusive topikala medel.
• Behandling med kortikosteroider anses vara en behandling för cGVHD och bör inkluderas i bestämningen av antalet tidigare behandlingar.
• Behandlingslinjer som består av samtidiga mediciner eller ingrepp (t.ex. takrolimus och kortikosteroider; ECP och kortikosteroider) räknas som två separata behandlingar.
• Om cGVHD har förvärrats under en nedtrappning av immunsuppressiva medel, är det tillåtet att återställa medlen till terapeutisk nivå och räknas inte som en ytterligare behandling.
• Personen kan få kortikosteroidbehandling förutsatt att dosen är ≤ 1 mg/kg/dag av systemisk prednison eller motsvarande och har varit stabil i minst 2 veckor före den första dosen av efavaleukin alfa.
• Personen kan få andra immunsuppressiva icke-kortikosteroidbehandlingar, förutsatt att den immunsuppressiva dosen är stabil i minst 2 veckor före den första dosen av efavaleukin alfa. Justeringar av dosen av kalcineurinhämmare eller sirolimus är endast tillåtna för att bibehålla läkemedelsnivåerna inom det terapeutiska området.
• Försökspersonen har en Karnofsky prestationsstatuspoäng ≥ 50 %.
• Försökspersonen har en beräknad livslängd på > 3 månader.
• Försökspersonen måste ha adekvat leverfunktion, definierad nedan, såvida inte den behandlande läkaren dokumenterar de onormala LFT som överensstämmer med hepatisk cGVHD:
• total bilirubin < 2,0 mg/dL (34,2 mol/L) [förhöjda värden på grund av Gilberts syndrom eller av icke-hepatiskt ursprung är exkluderade].
• aspartattransaminas [AST; SGOT]/alanintransaminas [ALT; SGPT] ≤ 2x övre normalgräns (ULN).
• Om LFT-avvikelser bedöms vara förenliga med lever-cGVHD av utredaren, kommer en leverbiopsi inte att krävas.
• Försökspersonen måste ha adekvat lungfunktion definierad som: forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) ≥ 50 % eller hemoglobinjusterad diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO Hb) ≥ 40 % av förväntad, såvida inte lungdysfunktion bedöms bero på cGVHD .
• Personen måste ha adekvat njurfunktion definierad som: en beräknad glomerulär filtrationshastighet på > 50 ml/min/1,73 m2 med MDRD-formeln.
• Personen måste ha adekvat hjärtfunktion definierad som: ingen historia inom 6 månader före screening av hjärtinfarkt, instabil angina, New York Heart Associate Class III eller IV hjärtsvikt eller stroke. Inga fynd på screening-elektrokardiogrammet (EKG) som enligt utredaren kräver ytterligare kardiovaskulär utvärdering, inklusive allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier, elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem.
• Försökspersonen måste ha adekvat benmärgsfunktion indikerad med ANC > 1,00 x 109/L och trombocyter > 50 x 109/L utan tillväxtfaktorer eller transfusioner inom 4 veckor före start av efavaleukin alfa.

Uteslutningskriterier Försökspersoner i både fas 1b och 2 exkluderas från studien om något av följande kriterier gäller.

• Försökspersonen får samtidigt behandling med kalcineurin-hämmare plus sirolimus (endera medlet ensamt är acceptabelt).
• Försökspersonen har fått ibrutinib, imatinib, bortezomib, entospletinib, ruxolitinib eller annan JAK-hämmare, eller behandling med något prövningsläkemedel eller apparat inom 4 veckor innan efavaleukin alfa påbörjas.
• Försökspersonen har fått behandling med T-cellsutarmande, B-cellsutarmande eller IL-2-signalering riktad medicinering (t.ex. ATG, alemtuzumab, basiliximab, denileukin diftitox, IL-2, rituximab) inom 12 veckor innan efavaleukin alfa påbörjas.
• Försökspersonen har fått behandling med T-regulatoriska cellutvidgande terapier (dvs. PUVA, UVB, adoptivt överförda T-regulatoriska celler) inom 4 veckor före start av efavaleukin alfa.
• Försökspersonen har fått en donatorlymfocytinfusion inom 12 veckor före startdos av efavaleukin alfa.
• Person med aktivt morfologiskt återfall/progression av hematologisk malignitet efter transplantation. Ihållande KLL tidigt efter transplantation som därefter gick in i remission kommer inte att uteslutas.
• Personen har en historia av malignitet, annat än indikationen för hematopoetisk celltransplantation, med följande undantag:
• adekvat behandlade icke-melanom hudcancer utan aktuella tecken på sjukdom
• adekvat behandlat livmoderhalscancer in situ utan aktuella tecken på sjukdom
• adekvat behandlad bröstcancer in situ utan aktuella tecken på sjukdom
• alla maligniteter som behandlats med kurativ avsikt och utan tecken på aktiv sjukdom i mer än 5 år före screening och som av den behandlande läkaren upplevts ha låg risk för återfall
• Personen har en historia av trombotisk mikroangiopati, hemolytiskt-uremiskt syndrom eller trombotisk trombocytopen purpura.
• Patienten har en aktiv infektion som kräver behandling med IV-antibiotika eller har varit inlagd på sjukhus för behandling av en aktiv infektion under de 4 veckorna före startdos av efavaleukin alfa.
• Personen har känd historia av aktiv tuberkulos.
• Positivt test för tuberkulos under screening definieras som antingen:
• positivt renat derivat (PPD) (≥ 5 mm induration 48 till 72 timmar efter att testet har placerats) ELLER

• positivt Quantiferon- eller T-SPOT-test o en positiv PPD och en historia av Bacillus Calmette-Guérin-vaccination är tillåtna med ett negativt Quantiferon- eller T-SPOT-test och negativ lungröntgen

  • ett positivt PPD-test (utan en historia av Bacillus Calmette-Guérin-vaccination) eller ett positivt

Quantiferon- eller T-SPOT-test är tillåtna om de har ALLT av följande vid screening:

• inga symptom per tuberkulosarbetsblad från Amgen
• dokumentera anamnes på en avslutad kur av adekvat profylax (fullbordad behandling för latent tuberkulos enligt lokal vårdstandard före start av prövningsläkemedlet
• ingen känd exponering för ett fall av aktiv tuberkulos efter senaste profylax
• negativ lungröntgen eller ett obestämt Quantiferon- eller T-SPOT-test är tillåtet om de har ALLT av följande vid screening:
• inga symptom per tuberkulosarbetsblad från Amgen
• ingen känd nyligen exponering för ett fall av aktiv tuberkulos
• ingen anamnes på ett positivt Quantiferon- eller T-SPOT-test utan dokumenterad historia av en avslutad kur av adekvat profylax (fullbordad behandling för latent tuberkulos enligt lokal vårdstandard före start av prövningsprodukt)
• negativ lungröntgen
• bedöms löpa låg risk för tuberkulosexponering enligt huvudutredarens uppfattning
• Försökspersonen är positiv för hepatit B-ytantigen, hepatit B-kärnantikropp (bekräftad av hepatit B-deoxiribonukleinsyra [DNA] polymeraskedjereaktions [PCR]-test) eller detekterbar hepatit C-virus ribonukleinsyra (RNA) med PCR (screening görs vanligtvis genom hepatit C-antikropp [HepCAb], följt av hepatit C-virus-RNA genom PCR om HepCAb är positivt). Försökspersoner med en historia av hepatit B-vaccination utan historia av hepatit B är tillåtna.
• Försökspersonen har positiva testresultat för humant immunbristvirus (HIV) eller känt för att vara HIV-positivt.
• Fas 1b-personen har ett drog- eller alkoholurintest positivt för illegala droger vid screeningbesöket. Receptbelagda mediciner som upptäckts av drogtestet är tillåtna om de tas under ledning av en läkare eller om de är tillåtna för rekreationsändamål enligt landets regler.
• Fas 1b-personen kan inte röka för närvarande och inte heller ha använt produkter som innehåller nikotin eller tobak under de senaste 6 månaderna före screening. Dessa typer av produkter inkluderar men är inte begränsade till: snus, tuggtobak, cigarrer, cigaretter, pipor eller nikotinplåster.
• Fas 1b-personen kan inte undvika alkohol under den fyra veckor långa DLT-utvärderingsperioden eller tobakskonsumtion under hela studien.
• Patient har känd känslighet för efavaleukin alfa eller dess hjälpämnen som ska administreras under dosering.
• Försökspersonen kommer sannolikt inte att kunna slutföra alla studiebesök eller procedurer som krävs enligt protokoll och/eller att följa alla nödvändiga studieprocedurer (t.ex. Clinical Outcome Assessments [COA]) efter bästa kunskap om ämnet och utredaren.
• Historik eller bevis på någon annan kliniskt signifikant störning, tillstånd eller sjukdom (med undantag för de som beskrivs ovan) som, enligt utredarens eller Amgen-läkarens åsikt, om de konsulteras, skulle utgöra en risk för patientens säkerhet eller störa studien utvärdering, förfaranden eller slutförande.
• Kvinnor som är gravida eller ammar, eller planerar att bli gravida eller ammar under behandlingen och i ytterligare 6 veckor efter den sista dosen av efavaleukin alfa.
• Kvinnor i fertil ålder med ett positivt graviditetstest (bedömt med ett serumgraviditetstest vid screening och ett uringraviditetstest vid baslinjen).
• Kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingen och i ytterligare 6 veckor efter att de fått den sista dosen av efavaleukin alfa.
• Försökspersonen har tidigare gått in i studien