Az Efavaleukin Alfa biztonságossága és hatékonysága szteroidrefrakter krónikus graft versus host betegségben szenvedő betegeknél

Bevonási kritériumok Mind az 1b, mind a 2. fázis esetében az alanyok csak akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

• Az alany tájékozott beleegyezését adta bármely vizsgálatspecifikus tevékenység/eljárás megkezdése előtt.
• Az alany a beleegyezés aláírásakor legalább 18 éves felnőtt.
• Az alany allogén HSCT recipiense.
• Az alany közepesen súlyos vagy súlyos szteroid-refrakter cGVHD-ben szenved, amelyet az alábbi kritériumok mindegyike határoz meg:
• A 2014-es cGVHD NIH konszenzuskritériumok alapján cGVHD-vel diagnosztizálták (Jagasia, 2015; 8. függelék).
• Szteroidrezisztens cGVHD, amelyet úgy határoztak meg, hogy a cGVHD jelei és tünetei a ≥ 4 hetes ≥ 0,25 mg/ttkg/nap (vagy ≥ 0,5 mg/kg minden másnapi) prednizon (vagy azzal egyenértékű) alkalmazása ellenére is fennállnak.
• Közepesen súlyos vagy súlyos cGVHD (a 2014-es cGVHD NIH konszenzus kritériumai szerint [Jagasia, 2015; 9. függelék]) a szűréskor a következő szervek legalább egyikének bevonásával a szűrés és a kiindulási vizitek során: bőr, száj, szem, gyomor-bélrendszer (GI) ) traktus, máj, tüdő, valamint ízület és fascia.
• Az alany legfeljebb 3 korábbi kezelést kapott cGVHD miatt, a helyi szerek kivételével.
• A kortikoszteroidokkal végzett kezelés a cGVHD kezelésének minősül, és azt bele kell számítani a korábbi kezelések számának meghatározásába.
• Az egyidejű gyógyszerekből vagy beavatkozásokból álló terápiasorok (pl. takrolimusz és kortikoszteroidok; ECP és kortikoszteroidok) 2 külön kezelésnek számítanak.
• Ha a cGVHD súlyosbodott az immunszuppresszív szerek csökkentése során, a szerek terápiás szintre való visszaállítása megengedett, és nem számít kiegészítő kezelésnek.
• Az alany kaphat kortikoszteroid kezelést, feltéve, hogy a dózis ≤ 1 mg/ttkg/nap szisztémás prednizon vagy azzal egyenértékű, és stabil volt legalább 2 hétig az efavaleukin alfa első adagja előtt.
• Az alany egyéb, nem kortikoszteroid immunszuppresszív kezelésben is részesülhet, feltéve, hogy az immunszuppresszív dózis stabil legalább 2 hétig az efavaleukin alfa első adagja előtt. A kalcineurin-inhibitor vagy a szirolimusz dózisának módosítása csak a gyógyszerszintek terápiás tartományon belüli fenntartása érdekében megengedett.
• Az alany Karnofsky teljesítménystátusz pontszáma ≥ 50%.
• Az alany becsült várható élettartama > 3 hónap.
• Az alanynak megfelelő májfunkcióval kell rendelkeznie, az alábbiakban meghatározottak szerint, kivéve, ha a kezelőorvos a kóros LFT-t a máj cGVHD-jának megfelelőként dokumentálja:
• összbilirubin < 2,0 mg/dL (34,2 mol/L) [a Gilbert-szindróma miatti vagy nem máj eredetű emelkedett értékeket kizárták].
• aszpartát transzamináz [AST; SGOT]/Alanin-transzamináz [ALT; SGPT] ≤ a normálérték felső határának (ULN) kétszerese.
• Ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy az LFT-rendellenességek összhangban vannak a máj cGVHD-vel, májbiopszia nem kötelező.
• Az alanynak megfelelő tüdőfunkcióval kell rendelkeznie, a következőképpen definiálva: kényszerített kilégzési térfogat 1 másodperc alatt (FEV1) ≥ 50%-a vagy hemoglobinhoz igazított szén-monoxid diffúziós kapacitás (DLCO Hb) ≥ 40%-a az előre jelzett értéknek, kivéve, ha a tüdőműködési zavart a cGVHD okozta. .
• Az alanynak megfelelő vesefunkcióval kell rendelkeznie, a következőképpen definiálva: a számított glomeruláris filtrációs sebesség > 50 ml/perc/1,73 m2-t az MDRD képlet segítségével.
• Az alanynak megfelelő szívműködéssel kell rendelkeznie a következőképpen definiálva: szívinfarktus, instabil angina, New York Heart Associate III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség vagy stroke szűrése előtt 6 hónapon belül nincs kórtörténet. A szűrő elektrokardiogramon (EKG) nem találtak olyan eredményeket, amelyek a vizsgáló véleménye szerint további kardiovaszkuláris értékelést igényelnének, beleértve a súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiákat, az akut ischaemia elektrokardiográfiás bizonyítékát vagy az aktív vezetési rendszer rendellenességeit.
• Az alanynak megfelelő csontvelő-funkcióval kell rendelkeznie, amelyet az ANC > 1,00 × 109/l és a vérlemezkék száma > 50 × 109/l, növekedési faktorok vagy transzfúzió nélkül az efavaleukin alfa-kezelés megkezdése előtti 4 héten belül.

Kizárási kritériumok Az 1b és 2 fázisban lévő alanyokat kizárják a vizsgálatból, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​érvényesül.

• Az alany egyidejűleg kalcineurin-inhibitorral és szirolimusszal kezelt (bármelyik szer önmagában is elfogadható).
• Az alany ibrutinibet, imatinibet, bortezomibet, entospletinibet, ruxolitinibet vagy más JAK-gátlót kapott, vagy bármilyen vizsgálati gyógyszerrel vagy eszközzel kezelték az efavaleukin alfa-kezelés megkezdése előtt 4 héten belül.
• Az alany az efavaleukin alfa-kezelés megkezdése előtt 12 héten belül T-sejt-kimerítő, B-sejt-kiürítő vagy IL-2 jelátvitelt célzó gyógyszeres kezelésben részesült (pl. ATG, alemtuzumab, baziliximab, denileukin diftitox, IL-2, rituximab).
• Az alany T szabályozó sejttágító terápiával (azaz PUVA, UVB, adoptívan transzferált T szabályozó sejtek) végzett kezelésben részesült az efavaleukin alfa megkezdése előtt 4 héten belül.
• Az alany donor limfocita infúziót kapott az alfa-efavaleukin kezdő adagja előtt 12 héten belül.
• A transzplantáció utáni hematológiai rosszindulatú daganat aktív morfológiai visszaesésében/progressziójában szenvedő alany. A transzplantáció után korán fennálló tartós CLL, amely ezt követően remisszióba lépett, nem zárható ki.
• Az alanynak a kórelőzményében rosszindulatú daganat szerepel, kivéve a hematopoietikus sejttranszplantáció indikációját, a következő kivételekkel:
• megfelelően kezelt, nem melanómás bőrrákok a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül
• megfelelően kezelt méhnyakkarcinóma in situ a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül
• megfelelően kezelt emlőcsatornarák in situ a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül
• minden olyan rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és a szűrés előtt több mint 5 éven keresztül nem volt aktív betegségre utaló jel, és a kezelőorvos alacsonynak tartotta a kiújulás kockázatát
• Az alanynak kórtörténetében trombotikus mikroangiopátia, hemolitikus-urémiás szindróma vagy trombotikus thrombocytopeniás purpura szerepel.
• Az alanynak aktív fertőzése van, amely intravénás antibiotikum kezelést igényel, vagy aktív fertőzés kezelése miatt kórházba került az alfa-efavaleukin kezdő adagját megelőző 4 hétben.
• Az alanynak ismert volt aktív tuberkulózisa.
• Pozitív tuberkulózisteszt a szűrés során, az alábbiak szerint határozható meg:
• pozitív tisztított származék (PPD) (≥ 5 mm keményedés a teszt elvégzése után 48–72 órával) VAGY

• pozitív Quantiferon vagy T-SPOT teszt o pozitív PPD és Bacillus Calmette-Guérin oltás az anamnézisben megengedett negatív Quantiferon vagy T-SPOT teszt és negatív mellkasröntgen esetén

  • pozitív PPD-teszt (a kórelőzményben Bacillus Calmette-Guérin oltás nélkül) vagy pozitív

A Quantiferon vagy a T-SPOT teszt akkor megengedett, ha a szűrés során az alábbiak mindegyikével rendelkeznek:

• nincs tünet az Amgen által biztosított tuberkulózis munkalapon
• a megfelelő profilaxis befejezett kúrájának dokumentálása (a látens tuberkulózis befejezett kezelése a helyi ellátási standard szerint a vizsgálati készítmény megkezdése előtt
• a legutóbbi profilaxis után nem ismert, hogy aktív tuberkulózisban szenvedett
• negatív mellkasröntgen vagy határozatlan Quantiferon vagy T-SPOT teszt megengedett, ha a szűrés során az alábbiak ÖSSZES fennállása esetén:
• nincs tünet az Amgen által biztosított tuberkulózis munkalapon
• nem ismert a közelmúltban aktív tuberkulózisos eset
• nincs pozitív Quantiferon- vagy T-SPOT-teszt a kórelőzményben anélkül, hogy dokumentált anamnézisben szerepelt volna a megfelelő profilaxis befejezése (látens tuberkulózis teljes kezelése a helyi ápolási standard szerint a vizsgálati készítmény megkezdése előtt)
• negatív mellkasröntgen
• az elsõdleges vizsgáló véleménye szerint a tuberkulózis expozíció szempontjából alacsony kockázatnak minõsülnek
• Az alany pozitív hepatitis B felületi antigénre, hepatitis B magantitestre (a hepatitis B dezoxiribonukleinsav [DNS] polimeráz láncreakció [PCR] tesztje igazolja) vagy PCR-rel kimutatható hepatitis C vírus ribonukleinsavra (RNS) (a szűrés általában hepatitisszel történik C antitest [HepCAb], majd hepatitis C vírus RNS PCR-rel, ha a HepCAb pozitív). Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében hepatitis B oltásban részesültek, és nem szerepeltek hepatitis B-ben, engedélyezettek.
• Az alany pozitív teszteredményt kapott a humán immunhiány vírusra (HIV) vagy ismerten HIV-pozitív.
• Az 1b fázisú alany kábítószer vagy alkohol vizeletvizsgálata pozitív lett a szűrővizsgálaton tiltott kábítószerre. A kábítószer-teszt által kimutatott, vényköteles gyógyszerek csak akkor engedélyezettek, ha azokat orvos irányítása alatt szedik, vagy ha az ország szabályozása szerint szabadidős céllal engedélyezettek.
• Az 1b fázisú alany nem lehet jelenleg dohányzó, és nem használt nikotint vagy dohányt tartalmazó terméket a szűrést megelőző elmúlt 6 hónapban. Az ilyen típusú termékek közé tartoznak, de nem kizárólagosan: tubák, rágódohány, szivar, cigaretta, pipa vagy nikotin tapasz.
• Az 1b fázisú alany nem tudja elkerülni az alkoholfogyasztást a 4 hetes DLT értékelési időszak alatt, illetve a dohányzást a vizsgálat időtartama alatt.
• Az alany ismerten érzékeny az alfa-efavaleukinra vagy az adagolás során beadandó segédanyagaira.
• Az alany valószínűleg nem tud elvégezni minden protokoll által megkövetelt tanulmányi látogatást vagy eljárást, és/vagy nem tud megfelelni az összes szükséges vizsgálati eljárásnak (pl. Clinical Outcome Assessments [COA]) a tárgy és a vizsgáló legjobb tudása szerint.
• Bármely egyéb klinikailag jelentős rendellenesség, állapot vagy betegség anamnézisében vagy bizonyítékaiban (a fentebb felsoroltak kivételével), amely a vizsgáló vagy az Amgen orvos véleménye szerint, ha konzultál, kockázatot jelentene az alany biztonságára vagy zavarná a vizsgálatot. értékelés, eljárások vagy befejezés.
• Azok a nők, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy terhességet terveznek vagy szoptatnak a kezelés alatt és további 6 hétig az alfa-efavaleukin utolsó adagja után.
• Fogamzóképes korú nők, akiknek terhességi tesztje pozitív (szűréskor szérum terhességi teszttel és kiinduláskor vizelet terhességi teszttel értékelve).
• Fogamzóképes korú nők, akik nem hajlandók 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni a kezelés alatt és az alfa-efavaleukin utolsó adagjának beadása után további 6 hétig.
• Az alany korábban belépett a vizsgálatba