ALS 患者的 SOD1 动力学测量
研究概览
地位
详细说明
背景：正在为 ALS 的遗传子集开发新的靶向治疗策略，例如由超氧化物歧化酶 1 基因 (SOD1) 中的显性遗传突变引起的那些。 研究人员已经为携带 SOD1 突变的 ALS 患者开发了 SOD1 生物合成的反义寡核苷酸 (ASO) 抑制剂。 该 ASO 现在已准备好进行临床试验 (ClinicalTrials.gov #NCT02623699）。 ASO 的初步成功将取决于在参与者中显示 SOD1 的药效学结果，因此应用这种靶向治疗的一个关键挑战涉及对药效学标志物的严格检查。
研究者之前的数据表明，脑脊髓液 (CSF) 中的 SOD1 将成为以 SOD1 为重点的治疗方法的极佳药效学标志物。 然而，将 SOD1 理解为标记物的核心缺失组成部分之一是 SOD1 CSF 半衰期数据。 这种蛋白质的半衰期将有助于临床试验计划，因为半衰期会影响 ASO 减少的 SOD1 蛋白的数量，从而决定药物给药和 CSF 收集的最佳时机以进行药效学测量。
目标：
- 共招收 86 名 ALS 参与者
- 分别确定总 SOD1 蛋白以及野生型和突变蛋白的动力学
- 在已知 SOD1 突变的患者以及散发性 ALS 患者中确定这一点 资格
- 18岁以上的成年人
- 经证实的基因检测显示 SOD1 基因发生突变的 fALS；无症状的 SOD1 基因携带者和散发性 ALS 患者。
措施：本研究的主要结果是确定 SOD1 蛋白在有症状和无症状 ALS 患者中的半衰期，这将为 ALS 的未来治疗研究提供重要信息。 对于 ALS 患者，研究人员还将在筛查访视和每次腰椎穿刺访视时进行慢肺活量测试和 ALSFRS-R。
措施：参与者将在 4 个月内进行最多 7 次面对面访问。 该研究涉及用一种特殊类型的亮氨酸标记或标记 SOD1。 亮氨酸是一种必需氨基酸，存在于我们吃的食物中。 该方法包括过夜，静脉输注标记亮氨酸 16 小时，同时收集血液和尿液，然后在 4 个月内安排 5 次腰椎穿刺。
在随后的每次访问中，受试者将接受抽血、尿液收集、腰椎穿刺、测量运动功能的问卷调查（ALS 功能评定量表）和呼吸测试以确定慢肺活量 (SVC) 测量值。
分析：除了确定 ALS 患者中 SOD1 蛋白的半衰期外，研究人员还将分别分析野生型 SOD1 蛋白与突变型 SOD1 蛋白的动力学，以确定半衰期的差异。 研究人员还将比较 ALS 患者和对照组之间的 CSF Tau 半衰期，作为疾病特异性对照。 研究人员希望将此数据与临床措施相关联，这可能会揭示有关 SOD1 动力学速率和疾病表现的其他重要假设。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习地点
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University in St. Louis
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准（每组都有例外）：
- 18 岁或以上的任何种族的男性或女性
- SOD1 突变呈阳性（仅限 SOD1 ALS）
- 根据 El Escorial 标准诊断为明确、可能或可能的肌萎缩侧索硬化（仅限肌萎缩侧索硬化和 SOD1 阳性肌萎缩侧索硬化）
- 根据 LP 医生或执业护士的决定，能够在 LP 手术期间保持姿势并舒适地呼吸
- 受试者必须能够提供知情同意
所有群体的排除标准：
- 有创呼吸机依赖，如气管切开术
- 医学上无法接受研究者确定的腰椎穿刺 (LP)（即出血性疾病、对局部麻醉剂过敏、LP 部位或附近的皮肤感染，或颅内压高的证据）。
- 任何活动性皮肤病。
- 任何结缔组织病，包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病或混合性结缔组织病。
- 任何已知或疑似脑脊液压力异常或颅内/椎管内肿瘤。
- 使用抗凝药物（例如 华法林、达肝素、依诺肝素、利伐沙班、磺达肝素、达比加群）不能安全地停用，直到凝血参数在腰椎穿刺前和腰椎穿刺后长达一周内恢复正常。
- 血液恶液质、出血素质异常或因肾功能衰竭而使用透析。
- 现场调查员的临床判断对象无法接受多次腰椎穿刺。
- 安全实验室值大于正常上限的 2 倍
- 对利多卡因过敏
- 怀孕
- 腰椎穿刺有何禁忌症
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：病例对照
- 时间观点：预期
队列和干预
团体/队列 |
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SOD1肌萎缩侧索硬化
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散发性肌萎缩侧索硬化
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无症状SOD1基因携带者
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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主要结果测量将是确定每个受试者 CSF 中的 SOD1 半衰期。
大体时间：评估超过 121 天
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将使用不含 SOD1 突变的肽在 ALS 患者中确定总 SOD1 蛋白的半衰期。
研究人员将使用含有突变的肽分别分析野生型 SOD1 蛋白和突变体 SOD1 蛋白的动力学，以便使用质谱的稳定同位素标记动力学 (SILK) 方法确定半衰期的差异。
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评估超过 121 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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ALS 功能评定量表修订版 (ALSFRS-R)
大体时间：基线和第 1、2、4、9 和 17 周
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12 个关于患者在某些日常生活活动中发挥作用的能力的问题。
每个问题都是 4 分，其中 4 分正常，0 分完全受损。
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基线和第 1、2、4、9 和 17 周
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慢肺活量 (SVC)
大体时间：基线和第 1、2、4、9 和 17 周
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测量深呼吸后可以呼出的最大空气量。
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基线和第 1、2、4、9 和 17 周
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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