Mediciones cinéticas de SOD1 en pacientes con ELA

Antecedentes: se están desarrollando nuevas estrategias terapéuticas dirigidas para los subconjuntos genéticos de la ELA, como los causados ​​por mutaciones de herencia dominante en el gen de la superóxido dismutasa 1 (SOD1). Los investigadores han desarrollado un inhibidor de oligonucleótido antisentido (ASO) de la biosíntesis de SOD1 para pacientes con ELA que portan mutaciones en SOD1. Este ASO ahora está listo para el ensayo clínico (ClinicalTrials.gov #NCT02623699). El éxito inicial de la ASO dependerá de mostrar un resultado farmacodinámico en SOD1 en los participantes y, por lo tanto, un desafío clave en la aplicación de esta terapia dirigida implica un examen riguroso de los marcadores farmacodinámicos.

Los datos anteriores del investigador sugieren que SOD1 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) será un excelente marcador farmacodinámico para un enfoque terapéutico centrado en SOD1. Sin embargo, uno de los componentes centrales que faltan en la comprensión de SOD1 como marcador son los datos de vida media de LCR de SOD1. La vida media de esta proteína ayudará en la planificación de ensayos clínicos, ya que la vida media influye en la cantidad de reducción de la proteína SOD1 por ASO y, por lo tanto, dicta el momento óptimo de administración del fármaco y la recolección de LCR para las medidas farmacodinámicas.

Objetivos:

• Inscriba un total de 86 participantes de ALS
• Determinar la cinética de la proteína SOD1 total, así como la proteína de tipo salvaje y mutante por separado
• Determinar esto en pacientes con mutación SOD1 conocida, así como en pacientes con ELA esporádica Elegibilidad
• Adultos mayores de 18 años
• fALS con pruebas genéticas confirmadas que muestran una mutación en el gen SOD1; portadores asintomáticos del gen SOD1 y pacientes con ELA esporádica.

Medidas: El resultado clave de este estudio es determinar la vida media de la proteína SOD1 en pacientes con ELA sintomáticos y asintomáticos, lo que proporcionará información crítica para informar futuros estudios terapéuticos en ELA. Para los pacientes con ELA, los investigadores también realizarán pruebas de capacidad vital lenta y el ALSFRS-R en la visita de selección y en cada visita de punción lumbar.

Medidas: Los participantes tendrán hasta 7 visitas presenciales en 4 meses. El estudio consiste en etiquetar o marcar SOD1 con un tipo especial de leucina. La leucina es un aminoácido esencial que se encuentra en los alimentos que comemos. Este método implica una estancia de una noche para una infusión intravenosa de 16 horas de leucina marcada junto con una recolección de sangre y orina seguida de 5 punciones lumbares programadas durante un período de 4 meses.

En cada visita posterior, los sujetos se someterán a una extracción de sangre, recolección de orina, punción lumbar, un cuestionario (Escala de calificación funcional de ALS) que mide la función motora y una prueba de respiración para determinar las mediciones de Capacidad vital lenta (SVC).

Análisis: además de determinar la vida media de la proteína SOD1 en pacientes con ELA, los investigadores también analizarán la cinética de la proteína SOD1 de tipo salvaje por separado de la proteína SOD1 mutante para determinar las diferencias en la vida media. Los investigadores también compararán la vida media de Tau en LCR entre pacientes con ELA y controles como control de especificidad de la enfermedad. Los investigadores esperan correlacionar estos datos con medidas clínicas que pueden revelar otras hipótesis importantes con respecto a las tasas cinéticas de SOD1 y las manifestaciones de la enfermedad.